本
文
摘
要
当地时间2月28日，《柳叶刀-微生物》在线发表沙沣、杨祖耀作为通讯作者的系统综述和荟萃分析。文章旨在用高质量证据，回答两个问题，其中之一就是抗体滴度与疗效是否存在剂量-反应关系。第二个问题是，在预防不同程度的新冠感染方面，疫苗效力如何。
“我们发现一些有趣的事实。首先，没有足够证据表明，抗体水平与疫苗效果之间是简单的线性关系；抗体水平相当时，疫苗效果仍存在很大差别。其次，与其纠结打什么疫苗最好，更重要的该是考虑何时接种。”中国科学院深圳先进技术研究院副研究员沙沣告诉“医学界”。
有些细节“很重要”
《柳叶刀-微生物》文章显示，研究团队以2020年1月1日至2022年9月12日为期，查找海内外含预印版平台在内的多个期刊数据库，共收入32篇文章、涉及28项随机对照试验（RCT）。疫苗组和对照组分别有286915人和233236人。中位随访期为最后一剂疫苗接种后的1-6个月。
根据循证医学临床证据分级，RCT证据属于Ⅰ级证据，被认为是评价某种药物或治疗方式疗效和安全性的金标准，是指南中主要推荐的证据。
“此前有一些和我们类似的研究。但它们包括的RCT数据很少。本研究提供了关于新冠疫苗效果的最严格、最全面的证据集。”香港中文大学助理教授杨祖耀说。
研究主要有3方面发现。
第一，新冠疫苗在防重症、死亡方面的效力，要高于防感染。
有9项RCT评估了疫苗防无症状感染的有效性，综合疗效达44.5%（95%CI，27.8-57.4）。27项RCT评估疫苗预防有症状感染的有效性，达76.5%（69.8-81.7）。此外，疫苗防住院和重症的有效性分别是95.4%（95%CI，88.0-98.7）和90.8%（85.5-95.1）；防死亡的有效性达85.8%（68.7-94.6）。
让研究团队略感“惊奇”的是，目前的证据并未显示各种疫苗的效力存在很大差别，尤其在防重症和死亡方面。“这是个很重要的细节。之前，很多人都在大力宣传某些技术类型疫苗多么好。”
第二，全程接种的效果会随时间推移而迅速减弱，降幅达平均每月13.6%（95%CI，5.5-22.3；p=0.0007）。“竟然降得这么快，这就提示打疫苗的时间非常关键了。”沙沣表示，上述两点在研究开始时已经有所预期，但没想到数值如此显著。
第三，抗体跟疫苗效果的关系并没有想象得那么强。该研究分析了中和抗体、刺突特异性IgG、RBD受体结合域特异性IgG抗体等的数据。总体看，抗体滴度越高，效果好像更好。但总有不少例外。“某些情况下，抗体滴度明明很高，效果却并不理想，反之亦然。造成此现象的原因可能涉及到研究人群、抗体滴度的测量时间、方法及结局事件的测量时间、方法等多个方面。”杨祖耀认为，用抗体滴度预测疫苗效果，准确度只能说一般。
沙沣告诉“医学界”，进一步分析显示，RCT之间有显著的异质性。举例来说，都是测量抗体滴度，但测量抗体或结局方式和时间有异，就可能产生统计学意义上的差别。
文章形容这是无法解释的异质性，是研究局限所在。同时，被纳入的RCT普遍存在变异株数据不足，对感染严重程度的定义不一致，环境因素信息匮乏等问题。这些也可能导致异质性无法解释，造成评估偏差。
或指导下一步防疫
沙沣介绍，曾有研究就抗体与疫苗效果，建立非常漂亮的预测模型，支持“强关系”结论。“但我们没做出来。彼此的研究方法不一致。我们用的是循证医学方法。”
“医学界”获悉，研究团队很早就在关注疫苗相关话题，于2021年8月启动前述研究。2022年2月，国家疾控中心召集团队做新冠疫情的传播动力学模型，为将来可能的防疫策略调整提供依据。模型需要疫苗效果等参数，包括评估疫苗在防感染、重症、死亡方面的效果等。2022年9月底，团队向国家疾控中心提交相关报告，此后再经仔细雕琢、完善，于近日在《柳叶刀-微生物》发布。
杨祖耀坦言，最理想状况是能早一年半两年发表。但立足当下，研究结果仍然有重要意义。
首先，它证明过去几年我国采取“动态清零”的必要性。轻症是新冠病毒传播的主要方式。成功预防轻症感染，对控制大流行至关重要。从前述研究看，单靠疫苗接种显然不够，必须采用多种非药物公共卫生干预措施（NPI）组合。
其次，它为将来的疫苗接种策略，比如接种时机的选择，提供了新思路。
2022年年末我国经历了一波全国性的感染高峰，杨祖耀认为短期内再进行大规模加强针接种的意义可能相对较小。最近《柳叶刀》发表的一篇研究显示，通过感染获得的保护力可以持续10个月甚至更久。从前述研究的结果来看，全程接种后的两周到一个月左右，疫苗保护力最强，此后会慢慢下降。由此可推断，越接近预期的感染高峰，接种效果越好。“但这是理论和理想的状态，实际未必做得到，因为涉及到人力和资源调配等多方面。”
再次，这一研究或也能为国产疫苗找回信心，并为未来疫苗研究指明方向。“抗体与疫苗效力的关系很复杂，在不确定的情况下应谨慎使用抗体滴度、预测疫苗效力。”沙沣说，回答疫苗效果最可靠的方法，是在人群中进行随机对照临床试验，而不是真实世界观察性研究，也不是依据抗体水平的预测，更不是实验室里的测试。
新冠疫苗研究“几乎无空白”
目前，全球各国和地区的新冠疫情渐次收尾。疫苗接种工作却未停止。
印度尼西亚近日紧急授权吸入用重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）上市。智利于3月启动新一轮新冠疫苗接种工作。日本厚生劳动省专门小组讨论认为，最晚于今年秋冬推进下一剂加强接种较为合适。
我国上海日前召开市卫生健康工作会议，提出2023年的四大重点任务，推进新冠疫苗接种位列其中。辽宁省鞍山市疾控2月28日亦发文提醒“请积极接种”。
“全球已经广泛接种新冠疫苗。本研究都是针对Omicron之前的变异株进行的，它们今天多已销声匿迹，我们不可能再针对它们研究疫苗效果。因此，我们的研究很可能是针对新冠疫苗RCT最完整、全面的一次总结。”沙沣表示。
目前，沙沣、杨祖耀团队的另一项研究也已经完成，主要内容是针对第三针接种的真实世界数据，展开系统综述和荟萃分析。
两位受访者都表示，在新冠研究方面，很难找到真正意义上的“研究空白”。联合团队曾想过展开再感染研究，已经开始进行文献初筛，最近看到《柳叶刀》发了一篇类似的文章，就舍弃了。“这个领域竞争激烈，大家都在跟时间赛跑。就看谁先花时间、精力，做出来。”杨祖耀称，随着时间变化，或许会有新情况、新问题需要解决，届时可能会再开展新的研究。
参考文献：
[1]Efficacy of SARS-CoV-2 vaccines and the dose–response relationship with three major antibodies: a systematic review and meta- *** ysis of randomised controlled trials. The Lancet Microbe. doi.org/10.1016/S2666-5247(22)00390-1
[2]随机对照试验设计要点. 中华糖尿病杂志. 2021,13(6):645-648.
DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210331-00185手机端下载医学界医生站App）
来源：医学界
责编：燕小六
编辑：赵静
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