本
文
摘
要
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- 编者按 -
随着全球各大药厂新冠疫苗进入三期临床，我们不仅关注新冠疫苗是否最终会研发成功，也关心它们的价格和供应量问题。8月18日，中国医药集团有限公司董事长称，新冠灭活疫苗上市后，价格不会很高，预计几百块钱一针。如果打两针的话，价格应在1000块钱以内。本文作者为美国知名药企研发人员，据他推测，目前美国的订单基本体现了新冠疫苗的定价，几家跨国药企的新冠疫苗价格远低于这一数字，从8美元至40美元不等（两针疫苗的价格）。
该研发人员指出，至于疫苗供应量问题，也基本上把持在美国和欧洲大药厂手里。如果现有的疫苗最后均能研发成功，中国的疫苗公司在供应量上恐难以与之竞争，供应量不足将会制约其成为国际公共品。
撰文 | 荔 枝（美国知名药厂研发人员）
责编 | 叶水送
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关于新冠疫苗，近期最重磅的消息，无疑是俄罗斯 “批准” 了本国 Gamaleya 研究所开发的一款疫苗。之所以打引号，是因为这个 “批准” 还是有相当大的限制。比如仅限于少数易感人群使用，包括医护人员和老人。官方释放的消息也比较模糊。有官员表示计划在十月进行大规模接种，但俄卫生部为该疫苗签发的 “注册证书” 要求在大规模接种前必须先进行大型临床试验。
目前，该疫苗目仅完成了一期和二期试验，规模也只有76人。三期于本月才刚刚开始，在十月前完成的可能性不大。
但这并不妨碍普京高调宣布俄罗斯已经“注册”了全球第一款新冠疫苗。他甚至透露自己的一个女儿已经接种。另外值得一提的是，这款疫苗名为 “史普尼克五号”（Sputnik V）。要知道，前苏联送上太空的第一颗人造卫星叫作史普尼克一号。由此可见俄罗斯对这款疫苗寄予的厚望。
给我两亿针新冠疫苗 还你一个强大的俄罗斯
其实严格来讲，这并不是全球第一款获得 “有限批准” 的新冠疫苗。早在六月底，中国的康希诺公司就发布公告称，其与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发的新冠疫苗已获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，有效期1年，仅限军队内部使用，未经批准，不得扩大接种范围。
除此之外，中国还有一款新冠疫苗在临床试验之外获得了使用。这款疫苗由国药集团武汉生物制品研究所开发。部分大型国有企业的员工在赴境外出差前，可以自愿选择注射。国药集团内部也有数百名员工自愿接种，包括董事长刘敬桢。 “我打了两针，没啥不良反应。” 他近日对外表示。
这些非常规使用自然伴随着争议。人们更加期待的，仍然是通过严格的临床试验对这些疫苗进行安全性和有效性的检验。国药集团的疫苗已经于七月开始了三期临床试验。地点选在阿联酋，规模1万5千人。刘敬桢称三个月可以完成试验，并乐观地表示年底应该可以上市。康希诺的三期试验则在几天前刚刚启动，计划在俄罗斯、沙特、智利和巴西招募4万志愿者。这些试验均在国外进行，是因为疫情在中国得到有效控制，国内已不具备验证疫苗有效性的客观环境。
1
全球各大药厂都在磨砺宝剑，屠戮病毒
新冠疫苗的开发万众瞩目，各国的团队都在争分夺秒。目前，全球有上百个新冠疫苗项目在进行临床前的开发工作，而已经进入临床试验的也有近三十家。都有哪些？我们来看一下。
可以看到，三期临床已经开始的有7家，计划于今年开始的还有9家。按照这个形势，从今年第四季度开始，应该陆续会有结果出来。
不论成败，在常常需要十几年投入的疫苗开发领域，这都是前所未有的速度。参与到这场大战中来的各方，之前都有过多次开发类似疫苗的经验，在疫苗的设计、生产以及安全性验证方面有着丰富的经验。
疫苗开发的思路，简单说就是让免疫细胞跟病毒确认一下眼神，以后病毒真的找上门来的时候免疫系统能够一眼看出对的人，手起刀落，不给病毒任何缠绵的机会。
最直接也最传统的方式是在实验室把病毒培养出来再暴打一顿，直到其失去战斗力，然后把这些灭活病毒拖到免疫细胞面前。其他的方式就不需要用到新冠病毒，也不用这么暴力，只是让免疫细胞看看病毒的武器装备。新冠病毒被科学家盯上的装备就是它表面的S蛋白（刺突蛋白），是它攻入细胞的关键，相当于攻城的云梯。免疫细胞熟悉了疫苗送来的云梯，做好准备，下次见到新冠病毒带着云梯过来就知道怎么应对了。
这个S蛋白可以用基因重组技术直接在实验室里造出来，做成蛋白疫苗。该技术很成熟，通常是大量培养装载了S蛋白基因的细胞，让它们生产出S蛋白。但是上表中有两家公司别具特色，不培养细胞，而是种烟草，从转基因烟草的叶子里提取S蛋白。它们分别是美国的 Kentucky Bioprocessing 和加拿大的 Medicago。
前者是生产555和登喜路香烟的老牌烟草公司英美烟草的子公司，是2014年被收购进来的，当年曾做过埃博拉疫苗的开发。据说当地烟农特别有干劲，有一种原来烟草也能有益健康的自豪感。
同是种烟草，Medicago 跟 Kentucky Bioprocessing 还不太一样。Medicago 的烟草除了S蛋白基因外还加了其他零件，能直接组装成一种类病毒颗粒（virus-like particle），相当于扛着云梯的假人，没有攻击性，只是模仿敌人的样子。
图片来源Medicago
上表中列出的蛋白疫苗多数伴有一个 “佐剂” （adjuvant）。这是因为 *** 在外的蛋白就像没有没有妥善运输的云梯，可能碰撞变形，影响辨认。佐剂就像给免疫细胞带来的 *** ，让免疫系统打起精神，仔细观察，增强免疫反应，所以备受免疫选手的喜爱。而且有了这个 *** ，每针所需的疫苗剂量也可以大大降低。你可能注意到表中有一家美国公司出镜率很高，叫做 Dynavax。这家公司就有一款很火爆的佐剂，之前已经成功用在了他们的乙肝疫苗中，故而此次吸引了多家公司与其合作。
S蛋白基因还可以装进其它已被驯服的病毒，比如低毒性的流感或麻疹病毒，让这些投降的敌军造出云梯然后扛着去给免疫细胞做陪练。五月份，默克（Merck）买下一家维也纳公司 Themis，获得了一款用低毒性麻疹病毒做的新冠疫苗，并将于近期开始一期试验。
以上说的方法，都是在体外把S蛋白造好了再以各种形式注射进人体，是传统的疫苗开发手段。近些年兴起的一些新技术，则可以把S蛋白的基因送进人体，鼓励人体细胞自己动手，制造出S蛋白来训练免疫细胞。
这个制造云梯的重要情报，可以让腺病毒送进去。腺病毒就像一条训练有素的警犬，把情报含在嘴里直奔细胞指挥部，丢下情报，完成任务。
几年前，康希诺公司用腺病毒技术成功开发了埃博拉疫苗，相当于已经有了一条听话的警犬。这次做的新冠疫苗，就是把警犬嘴里的情报换成新冠病毒S蛋白的基因，干脆利落，所以才能成为最早开始临床试验的疫苗之一。
要是没有这么一条警犬，那就玩 “漂流瓶” 吧，把S蛋白的基因以核酸的形式漂进去。核酸疫苗分两种：一种是DNA，一种是信使RNA。前者就像把情报刻在光盘里，不容易坏，但是要先送到总部才能把制造云梯的图纸打印出来。后者则相当于已经打印好的图纸，虽然有缺点，比如说没有光盘皮实，不好存放，但好歹不用绕道去总部，直接就能送进车间指导云梯的生产。
这次的新冠疫苗大战，信使RNA技术大放异彩，向全世界宣示了天下武功，唯快不破的道理。故有人称信使RNA技术就是为今天而生的。美国的 Moderna 就是依靠其成熟的信使RNA技术，将其新冠疫苗率先送入了临床试验。
需要指出的是，核酸疫苗是以上疫苗中唯一没有获批上市先例的类型。这次能否打破零的记录，我们拭目以待。
2
新冠疫苗已被各国当成救命 “武器” 了
除了疫苗能否获批上市，很多企业已经开始思考另一个问题，如何实现足够的产能？
据盖茨基金会估计，要达到全球的群体免疫，至少需要100亿剂新冠疫苗。那么这有可能吗？以上任何疫苗获批上市最乐观的估计是今年底，而大规模的生产则至少要到明年。部分企业透露了他们计划达到的2021年全年产能，如下表所示。
把以上13家预计的2021产能加起来，是102.5亿剂，刚好达到盖茨基金会估计的需求量。
不过，看到这些数字的时候要明白几点：1. 不是所有13家都一定能获批上市；2. 当然，除这13家以外的其他企业也有可能获批，只是他们还没透露自己的预计产能；3. 预计产能不代表就能实现；4. 实现了不代表人人有份。
可以想象，一旦有疫苗获得成功，必将享有石油和天然气一般的地位。2009年甲流在美国等地肆虐的时候，法国赛诺菲（Sanofi）的疫苗就被优先出售给对法国有最切身利益的国家，此外还有各种势力对疫苗虎视眈眈，以至于赛诺菲的工厂大门需要有宪兵把守。
甲流疫苗的开发难度相对小一些，从研发到上市只用了五个月，尚且能有如此的 “战略地位”，新冠疫苗就更别提了。不久前，美国的疫苗热门公司 Moderna 将公司总部的标志盖住了，也拆除了疫苗生产基地外的标志，让外界不禁猜测是否也是出于 “安全考虑”。
Moderna门口的标志已被盖住 (bostonglobe.com)
虽然疫苗尚在临床试验阶段，各个国家已经开始了大量预订。目前各国都是本能地实施 “本国优先” 计划，为自己的国民预订足够多的疫苗。显而易见，大部分疫苗开发企业都来自发达国家。这些国家的 *** 已经通过巨额研发资助和预订款提前锁定了本国的疫苗供应。
以美国为例，其 *** 于四月启动 “超光速行动”（Operation Warp Speed），意欲在2020年底获得至少3亿剂新冠疫苗。通过下拨近90亿美元，美 *** 从本国和英法企业预订了8亿剂疫苗。
默克的 CEO Kenneth Frazier对这一计划表示了担忧。他认为美国 *** 在夸大疫苗能在今年底获得成功的可能性，会造成 “极为有害” 的影响。他同时呼吁要让疫苗惠及全球，避免 “过激民族主义” 作祟。
英国的阿斯利康（AstraZeneca）也表示其疫苗将优先供应本国。德法意荷四国为保障自家供应，发起 “疫苗联盟”，押宝阿斯利康，并鼓励其他欧洲国家加入。而赛诺菲虽是法国企业，但其在美国的分部所生产的疫苗将用于优先满足美国的订单。面对法国方面的不满，赛诺菲 CEO Paul Hudson 表示，美国 *** 投下巨资，是和企业共同承担风险，理应获得这批疫苗的优先权。他更是进一步指出中美都在鼎力支持本国企业开发疫苗，两国国民必将先期获得接种机会，相比之下，欧洲各国 *** 是不是应该更努力一些。
公平地讲，欧盟确实做出了很大的努力。五月初，由德法牵头，欧盟组织了一场特殊的筹款会，筹得近70亿欧元，用于资助全球范围内的新冠治疗和疫苗开发。约40个国家参与，包括部分欧洲国家和中国、日本、沙特等国。这项计划不为任何国家提供优先权，而是旨在让世界各国平等受益。
目前来看，对于大部分国家而言，如果不能自己开发疫苗的话，要么付钱买，要么与国外药企合作生产，以产能换疫苗。比如墨西哥和阿根廷就与阿斯利康达成协议，将生产多达2亿5千万剂疫苗以供应整个拉丁美洲。
也有的国家用临床换疫苗。中国的科兴正在巴西开展三期临床，将有9000医护人员参与，由位于圣保罗的 Butantan 研究所负责。按照双方协议，科兴承诺向巴西提供6千万剂疫苗和在巴西境内生产的许可。一方是国内没有了进行临床试验的疫情环境，一方是没有疫苗，这项协议是双赢。
很多国家可能还需要依赖国际组织的帮助，比如由世界卫生组织（WHO）、全球疫苗免疫联盟（Gavi）和流行病防范创新联盟（CEPI）共同发起的 COVID-19 全球疫苗设施（COVAX设施）。该计划将致力于让新冠疫苗覆盖全球20%人口。世卫组织总干事谭德赛近日致信各成员国呼吁放下 “疫苗民族主义”，积极加入 COVAX。
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新冠疫苗的价格可能没有想象那么贵
新冠疫苗的价格也是很多人关心的问题。外界认为美国的订单基本体现了目前新冠疫苗的定价。上表中列出的美国投资额中，Moderna 和强生（Johnson & Johnson）收到的资金包括研发资助和疫苗预订款，剔除研发资助，仅从预订款来算的话，两家的疫苗分别是平均15美元和10美元一针。另外四家收到的钱则全部用作疫苗预定，所以算下来平均一针的价格分别是，辉瑞（Pfizer）19.5美元，Novavax 16.6美元，赛诺菲21美元，阿斯利康4美元。需要注意的是，有的疫苗需要打不止一针。比如辉瑞的疫苗就需要两针，花费39美元。
阿斯利康的疫苗虽然也要两针，但是不难看出它仍然是目前最便宜的。这家英国药企宣布若其新冠疫苗获批，将不追求盈利。目前已有多个国家与其签下订单或合作协议，遍及全球。中国的康泰生物也在不久前与阿斯利康达成协议，为其生产面向中国内地的新冠疫苗。
中国目前只有国药集团透露了新冠疫苗的定价方向。国药集团董事长刘敬桢近日对光明日报介绍，“灭活疫苗上市后，价格不会很高，预计几百块钱一针。如果打两针的话，价格应在1000块钱以内。”
相比美国 *** 的平均预购价，这一价格高出不少。虽然刘敬桢强调不是人人都有必要打，仍有不少人直呼意外。
当然，不同国家的疫苗价格可能不具有可比性，而且和当年的甲流疫苗一样，新冠疫苗的国际流通也绝不完全只受经济规律支配。虽然中美均走在疫苗开发前列，但目前的中美局势让人很难想象双方有购买对方疫苗的意愿。
另一个例子是，在俄罗斯争议性地 “批准” 其新冠疫苗后，虽然已有越南等国迫不及待地下了订单，但是欧美国家均对此不屑一顾。俄方有官员透露，他们 “史无前例” 地主动向美国提出合作，遭到美方拒绝。该官员将其归咎于美方的不信任。
这是一场高强度的竞赛，所有选手都在压力和风险中奋力前行。无论盈利与否，一旦哪家药企的疫苗成功上市，相信都会给他们带来巨大的回报。市场对他们的期望，也已经充分反映在了股市中。多家药企的股票节节攀升，而两周前中国的康希诺和德国 CureVac 的先后上市，更是为这场竞赛加高了筹码。
加缪在《鼠疫》里说，“必须以这种或那种方式进行斗争，绝不能跪下求饶…… 只有一种方法，就是同鼠疫搏斗。这个真理并不值得赞扬，这只是顺理成章的事。”
从新冠病毒的身份被中国科学家揭晓的那一刻起，疫苗开发的号角就在多个国家同时吹响了。半年多过去，加入战场的队伍越来越多。没有人知道战鼓什么时候可以停歇，我们只知道，手握现代生物医学技术的武器，在这个看不见的敌人面前，可以比以往任何一次战斗更主动和有力。
参考文献
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