本
文
摘
要
以下文章来源于：火石创造，作者：廖义桃
前言
随着新一轮科技革命和产业变革持续推进，学科之间、技术之间、科学和技术之间日益呈现交叉融合趋势。2022年，全球生物技术领域不断突破，加速推动形成新的医学健康场景，并深刻改变或影响人类社会生命发展的轨迹。把握医药健康产业发展趋势，紧抓前沿创新发展机遇，对于各国抢占未来科技制高点，打造生物医药产业高地具有重要意义。本文综合对社会的影响力、技术发展潜力、产业发展带动、市场应用前景等情况，筛选2022年最为热门的十大前沿生物技术展开介绍。
1、AI蛋白质折叠技术
蛋白质由氨基酸组成，氨基酸会折叠成一个复杂而扭曲的结。确定这种形状，从而确定蛋白质的功能，往往需要在实验室中花费数月时间。2020年，由伦敦Alphabet子公司DeepMind开发的AlphaFold2结构预测算法，依靠“深度学习”策略从其氨基酸序列中推断折叠蛋白质的形状，且大部分情况下准确度极高，一举绿色了困扰学界长达五十年之久的“蛋白质折叠”难题。
2021年，DeepMind与 EMBL-EBI 共同发布了开放可搜索的蛋白质结构数据库 AlphaFold DB，与世界共同分享这一技术。2022年7月，DeepMind 宣布 AlphaFold DB 已扩展到超过 2 亿个结构，包含了几乎科学上已知的所有蛋白质，这极大地提升人们对于生物学的理解，并加速各个领域的研究。
目前，AlphaFold 算法包含植物、细菌、动物和其他生物的预测结构，为众多重要问题的解决提供了许多新机会，包括可持续性发展、粮食不安全和被忽视的疾病等方面，已经对人类健康产生了重大而直接的影响。同时，伴随AI与蛋白质结构、功能的预测和设计结合愈加深入,相关产业中的应用空间也在逐渐打开。
2、空间多组学技术
空间多组学包括空间基因组学、空间转录组学和空间蛋白质组学等，相较于单细胞蛋白质组学，空间多组学的特点为更加强调空间位置分布以及分析具有共同特点的一组生物体。通过量化数十到数百个基因、转录物或蛋白质，空间组学能够在自然组织或细胞结构的背景下收集有价值的分子、细胞和微环境信息。
目前空间多组学广泛应用在肿瘤、发育生物学、神经科学等领域，并展现出良好应用前景，行业内蕴藏着巨大商业机遇，行业内上市企业、新锐公司加速涌现，包括AKOYA Bioscience、Bio-Techne、10x Genomics、Vizgen等。如在肿瘤学领域，空间多组学技术能将肿瘤三维分子结构解构到亚细胞水平，并绘制肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境（TME）之间的相互作用，对液体生物标志物进行更复杂的分析。
3、疟疾疫苗
疟疾为疟原虫所引起的严重危害人类生命健康的寄生虫病，主要集中在撒哈拉以南的非洲地区，该地区的病例约占全世界的95%。每年有60多万人死于疟疾，并且大部分为5岁以下的儿童。2021年10月，世卫组织建议为高危儿童接种“突破性”疟疾疫苗（RTS,S/AS01）。
RTS, S/AS01疫苗由英国制药公司葛兰素史克（GSK）研发，这也是世界上首个可有效预防致死率最高的恶性疟原虫疟疾的疫苗。此前，RTS, S/AS01在非洲地区的多中心Ⅲ期临床试验数据显示，5～17月龄儿童接种4剂疫苗后，临床发病的平均保护效率为36.3%，部分地区可实现约50%的临床保护效率。虽然RTS, S/AS01存在保护力不够高，成本较高等缺陷，但作为疟疾疫苗研究领域零的突破，其具有重大的现实意义。
另外，在2022年9月英国刊物《柳叶刀·传染病》的一篇研究论文显示，依据英国牛津大学研发的R21/Matrix-M疟疾疫苗最新临床数据，受试者接种该款疫苗的加强针后，能够将疫苗保护效力维持在较高水平。这款疫苗很可能会因此首次实现世界卫生组织提出的在2030年前找到有效性不低于75%的疟疾候选疫苗的目标。
4、纳米抗体
纳米抗体为仅含有VHH区域片段的重链单域抗体。它是由驼科动物(骆驼、大羊驼、羊驼及其近亲物种)重链可变区构成。相比于传统抗体，纳米抗体具有相对分子质量小、人源化简单、亲和力高、稳定性高、免疫原性低、穿透力强、可溶性好等优势。并且，利用纳米抗体构建出的双特异性抗体分子，其仍能够保持其组织渗透性。
近年来纳米抗体发展迅速，主要应用于生物医药研发、临床体外诊断、肿瘤研究、免疫学研究等领域，并在某些传统方法难以解决的靶点、患者基数大的慢病用药、副作用大的标准疗法等领域，纳米抗体拥有巨大的市场机会。截止目前纳米抗体临床在研数量全球范围内有20余个、上市药物有两款，一个是Ablynx研发的全球首个纳米抗体Caplacizumab（于2018年在欧盟获批上市），另一个为康宁杰瑞自主研发的PD-L1纳米抗体Fc融合蛋白，该产品是全球第一个且目前唯一获批上市的皮 *** 射PD-L1抗体（于2021年在中国获批上市）。
5、细胞3D打印技术
细胞3D打印，是以活的细胞（或干细胞）为基本构建单元，辅助以生物材料（生物墨水），在仿生原理和发育生物学原理的指导下，按照预先设计好的计算机模型，通过3D打印技术将细胞/生物材料/生长因子等物质放置在特定的空间位置，并通过层层粘接形成所要求的三维结构体。细胞3D打印技术是目前生物3D打印技术的最前沿技术，也是实现器官打印的最大潜在技术。
细胞3D打印技术根据其离散细胞墨水的方法主要分为喷墨式细胞打印技术、微挤出式细胞三维打印技术、激光直写式细胞打印技术、立体光刻细胞三维打印技术、声波驱动式细胞打印技术等类型。
2022年2月，清华大学、曼切斯特大学以及我国中科院等科学家在生物材料领域顶级期刊《Bioactive Materials》上发表了论文《A multi-axis robot-based bioprinting system supporting natural cell function preservation and cardiac tissue fabrication》，提出了一种基于六轴机器人并且不依赖于生物材料固化的细胞打印新策略，从而实现了全角度细胞打印和打印后细胞的长期存活。
2022年6月，再生医学植入物科技公司3DBio Therapeutics宣布首次在人体试验中成功植入了来自患者自身细胞的3D打印耳朵，为一名先天性小耳畸形患者重建了外耳。这次移植也标志着3D打印组织工程向前迈出了一大步。
6、DNA折纸技术
DNA折纸技术是利用DNA分子所具有的结构特征和碱基互补配对原则折叠长链DNA上的特定区域，再通过短链的固定，构造出预期的结构。通过DNA折纸技术有助于对研发更精密、高效的纳米器件。目前，全球DNA折纸正在加快发展中，以产生药物递送平台，诊断纳米机器人和酶包埋纳米制造，用于代谢物生产等应用领域。
2022年7月，英国牛津大学的Ramin Golestanian &德国慕尼黑工业大学的Friedrich C. Simmel和Hendrik Dietz等研究者在Nature发表了题为“A DNA origami rotary ratchet motor”的论文，公布了其最新的研究成果——旋转马达，这是一种由DNA折纸构建的纳米级旋转马达，该马达由棘轮驱动，凭借高达每分钟250转的角速度和高达10 pN nm的扭矩，马达实现的转速和扭矩接近于强大的天然分子机器（例如 ATP 合酶）已知的转速和扭矩。该研究推动了DNA纳米技术向前迈出了重要一步，证明DNA可用于制造由多个部件组成的马达，这些部件的尺寸可达数百纳米，但具有精确制造的更小尺寸的特征。
2022年8月，荷兰阿姆斯特丹科学公园的Alexander Cumberworth等研究者，通过对DNA折纸晶格模型的 *** 模拟，发现一些设计可以有成核能垒，并且该能垒在较低的温度下消失，使等温组装的成功合理化。研究表明，为DNA折纸组装创建细胞核能垒，能有助于优化组装时间和产量，而消除能垒可能允许快速分子传感器，可以组装/拆卸，而不滞后地响应环境的变化。
7、DNA硬盘
DNA存储在半个世纪前由著名物理学家理查德·费曼提出，并在1988年由MIT的科学艺术家乔·戴维斯首次实现。DNA存储的原理为将DNA分子中的碱基序列与存储信息编码一一对应，将文字、图片、声音等信息转化为DNA序列进行存储。近年来，在全球数据信息总量呈指数级增长的背景下，DNA存储技术开始在不同领域探索应用。
DNA存储成为基础的新存储技术被作为优先的研究方向，能极大解决传统数据存储中存在的负荷与问题。整体看，DNA存储具备高密度，超稳定和低能耗等三大突出优势。高密度方面，其存储密度从10的9次方到对比硬盘10的3次方，高出6个数量级；稳定性方面，其能较完好的保持百万年古生物的DNA；低能耗方面，1GB数据硬盘存储能耗大约为0.04W，而DNA存储的能耗则可小于10^-10W（10的负10次方W）。
2022年4月，华大研究院、深圳国家基因库等多家机构的研究团队联合在《自然－计算科学》（Nature Computational Science）发表研究论文。研究团队结合DNA双链模型，开创了一套名为“阴阳”的比特-碱基编解码系统，用以解决当前DNA信息存储领域的技术难题，并验证了该系统在信息密度、技术兼容性、数据恢复稳定性等多方面的优势。
8、靶向基因疗法
基因疗法（Gene Therapy）是指将外源性功能正常的基因以某种载体递送至人体内的靶细胞中，通过对有缺陷的基因进行纠正来实现治疗疾病的目的。同时，由于可以靶向异常的基因，在一些疾病中，基因疗法也被看作能从根源上治愈疾病。但是，科学家们面临的主要挑战为制造合适的“运输”工具，其能将基因和分子带入需要进行治疗的细胞，同时还能避开并不需要接受治疗的细胞。
目前，加州理工学院的研究团队在 Nature Neuroscience上发表题为《AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset》的研究报告，该团队科学家通过研究开发了一种基因运输系统，此系统能特异性地针对脑细胞同时还会避开肝脏。由于用于治疗大脑疾病的基因疗法可能会对肝脏产生毒性免疫反应的副作用，因此长期以来，科学家们希望找到一种只针对预定靶点的运输载体，这一基因运输系统的重要性便在于此。这项技术的关键是适用腺相关病毒（AAVs），AAVs由两种主要组分组成，包括衣壳的外壳（由蛋白质所组成）和衣壳内的遗传物质。为了利用重组AAVs进行基因疗法，研究者从衣壳中移除了病毒的遗传物质，将其替代为所需的“货物”，比如一个特定的基因或小型治疗性分子的编码信息。
9、数字孪生技术
数字孪生是以数字化方式创建物理实体的等价虚拟体，借助历史数据、实时数据以及算法模型等，模拟、验证、预测、控制物理实体全生命周期过程的技术手段。数字孪生技术由多项技术支持，包括认知与控制辅助、建模支持、数据管理、数字孪生连接等技术。当前，数字孪生技术的创新正在彻底改变医疗领域。医生和研究人员有望运用数字孪生预测健康结果、优化病患护理、跟踪药物有效性等。
近期，欧洲成立并领导的DigiTwin联盟集结了来自32个国家的临床、工业和学术合作方，旨在为每个欧洲公民的各种疾病创建数字孪生体，并可以作为国际IDT联盟某些方面的典范。
2022年6月，GNS与全球阿尔茨海默病平台基金会（GAP）宣布了为期3年的合作伙伴关系。此次合作将利用来自GAP的Bio-Hermes研究的丰富临床基因组数据的完全去识别化数据集来构建下一代阿尔茨海默病（AD）的Gemini虚拟患者。根据协议，GNS将利用其Gemini虚拟患者技术和GAP的数据在AD中构建“数字双胞胎”。这将能够在虚拟人类患者中进行基因和蛋白质敲除研究等实验，以帮助发现疾病驱动因素和药物靶点的新组合。
10、无标记活细胞成像技术
基于细胞成像的分析技术一般需要使用荧光染料进行标记，一些荧光标记可能对活细胞具有毒性或者只能用于固定过的细胞进行染色。无标记成像是在不标记或不改变细胞的情况下的显微成像，其作为一种可进行细胞计数和监测细胞生长状态的新方法，可以识别和量化包括细胞分裂、增殖、运动、迁移、分化和死亡在内的细胞事件，并能极大节约试验的时间和昂贵的染料。无标记成像在更好地了解和展示细胞生命进程方面有着巨大的潜力。
2022年，美国PSC（Photothermal Spectroscopy Corp）公司成功研发出一款超高分辨活细胞荧光-红外-拉曼同步成像系统mIRage-LS，使红外与拉曼和荧光成像分辨率相匹配，具备共定位能力，能让研究者在无需标记小分子、药物、脂质体、材料等物质的情况下研究与特定蛋白、DNA的相互作用，并且能够在液体环境下直接探测。
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