本
文
摘
要
概述
特发性低 *** 性性腺功能减退症（ idiopathic hypogonadotropic hypogonadi *** ，IHH），是由GnRH合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼氏综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的低 *** 性性腺功能减退症（normo *** ic idiopathic hypogonadotropic hypogonadi *** ，nIHH），在全部IHH患者中，60％～70％为卡尔曼氏综合征。
病因和流行病学
临床数据显示，IHH总体发病率为 1/100000～1/10000；女性较男性低。目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来，每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和 FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。
临床表现
1.第二性征不发育和配子生成障碍
男性表现为童声、小 *** 、无 *** 生长、 小睾丸或隐睾、无 *** 生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。 2.骨骺闭合延迟上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。3.嗅觉障碍因嗅球和嗅束发育异常，约70％IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。 4.其他表现面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；隐睾；尿道下裂；先心病；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。
辅助检查
1.一般检查
肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。
2.性激素
FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。
3.其他相关激素
GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上 8 点）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin B。
4.影像学检查
脑部MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、 视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄， 必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2～3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。
5.戈那瑞林兴奋试验
静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60分钟≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林100μg，测定0和60分钟 LH水平。对男性，LH60分钟≥12 IU/L 提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60 分钟≤4 IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60分钟在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60分钟≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60分钟≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60分钟在6～18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。
6.HCG兴奋试验（可选）
用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌内注射HCG2000～5000IU，测定0、24、48和72小时血睾酮水平。或肌内注射HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定第0天， 第4天，第7天，第10天和第14天睾酮水平。睾酮≥100ng/dl提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥300ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性 *** 治疗3个月，观察睾酮水平变化。7.嗅觉测试若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼氏综合征。8.基因诊断染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。
诊断
男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且 *** （FSH和LH）水平低或“正常偏低”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且 *** 水平（FSH和LH）低或“正常偏低”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、 第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。
鉴别诊断
1、多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。
2、体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。
3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低 *** 性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性 *** 和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的 *** 水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
4、慢性系统性疾病对青春发育影响：哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟。
5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有普拉德-威利综合征（Prader-Willi综合征），表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl 综合征），表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；
6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精， *** 和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。
7、儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月 *** 水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小 *** 和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使 *** 发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。
8、高 *** 性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和 *** 水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和 *** 生成障碍为特征。
男性治疗
1、睾酮替代治疗
IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg 3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg 肌注/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg 2/日～80mg 3/日或十一酸睾酮注射剂 250mg 肌注 1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。
小于18岁而因小 *** 就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg 1~2/日，3个月），有助于 *** 增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。
口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。
十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。
疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。
随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、 *** 和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、 *** 、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。
2、HCG/HMG联合治疗
适用人群：有生育需求的IHH患者。
原理：人绒毛膜 *** （HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生 *** 作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生 *** 。
剂量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中皮 *** 射或肌肉注射，每周2次。
随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮、睾丸体积和 *** 常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生 *** 。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮 *** 射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。
疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且 *** 中不能检测到 *** ，可考虑停加大药量药或试用脉冲式GnRH治疗。
其他：有文献提示，在大量 *** 生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量 *** 生成时，如患者暂无生育需求，可行 *** 冻存；如长期治疗仅少量 *** 生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如 *** 中未检测到 *** ，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。
3、脉冲式GnRH泵治疗
适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的 *** 细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。
原理：通过微小泵脉冲式皮 *** 射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌 *** ，进而促进睾丸发育和 *** 生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的 *** 细胞是治疗成功的前提。
起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶 *** 细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和 *** 常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。
生精疗效：治疗6-9个月后就可能有 *** 生成。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。
女性治疗
无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行 *** 促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。
1、雌孕激素替代治疗
尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇0.5-1mg 1/日）6-12个月；然后增加雌二醇剂量（戊酸雌二醇 2mg 1/日）6-12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg 1/日×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性 *** 出血）。治疗的前2年，间隔2-3个月随访一次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6-12个月随访一次。
2、促排卵治疗
脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2-3个月随访一次，监测 *** 、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度 *** 和卵泡破裂风险。在辅助生育专科医生指导下，行 *** 促排卵治疗，获卵子率近100%。
诊疗流程
其他治疗相关的注意事项
HCG治疗隐睾和小 *** ：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（500-1000IU 肌注 每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进 *** 长大。用药期间要监测 *** 、血睾酮、身高和骨龄变化。
下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性 *** 水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和 *** 。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和 *** 水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。
遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。
常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。
心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及 *** 的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。
睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。
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