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文
摘
要
国产胶原蛋白正在迎来大爆发。年初，玻尿酸巨头华熙生物收购益尔康51%股权，正式进军动物源胶原蛋白市场；8月，美妆巨头资生堂在华专项投资基金正式启动，首笔投资 *** 重组胶原蛋白原料公司；10月，首个成功研发重组胶原蛋白护肤品并实现产业化的企业巨子生物通过港交所聆讯……胶原蛋白尤其是重组胶原蛋白成为今年备受关注的合成生物学技术生产的生物活性成分。
除了资本和市场的火热追捧，重组胶原蛋白技术更是获得了学界的权威认可。今年7月，为了纪念中国化工学会成立100周年以来最值得关注并突破了国外“卡脖子”限制的15项关键技术，从而牵头组织编写的国家出版基金项目“先进化工材料关键技术丛书”里，重组胶原蛋白技术与超分子插层结构、航空航天、先进轨道交通等14项关键技术并列，体现了该项技术在化工领域的重要地位。
《先进化工材料关键技术丛书》
重组胶原蛋白，到了重新被了解的历史新时刻。从被质疑是“智商税”到获得“高精尖”技术的认可，从无法实现量产的“实验室研究成果”到国产品牌的产业化技术突破，这是一个生物新材料的沉浮史，也是我国科研力量自强不息、弯道超车的发展见证。
上游原材料掀起内卷战，胶原蛋白为何脱颖而出？
随着颜值经济的突飞猛进，“成分”成为皮肤护理品牌抢占心智的焦点，也带动了上游端原材料的一轮内卷。从玻尿酸、肉毒素、玻色因到胶原蛋白，再到各类再生医学材料，皮肤护理原料类型丰富；从单一原料的注射填充针剂、护肤品，到混合原料搭配的新型产品，皮肤护理原料应用花样百出。
而胶原蛋白再次站在市场风口，本质指向其在护肤领域的优异特性。作为一种生物高分子纤维蛋白，胶原蛋白是发现最早，含量最丰富的一类细胞外基质蛋白，广泛地存在于人与动物皮肤、肌肉、骨骼及内脏中，对维护细胞、组织和器官的正常生理功能和修复损伤有重要作用。相关研究表明，胶原蛋白的流失是人体皮肤老化的主要原因之一。随着年龄的增加，人体成纤维细胞合成胶原蛋白的能力会随之下降，若皮肤中缺乏胶原蛋白，胶原纤维就会发生交联固化，使细胞间糖胺聚糖减少，皮肤会出现一系列老化现象（例如：皮肤失去柔软、弹性和光泽度降低等）。因此，胶原蛋白对皮肤至关重要。
与同样备受关注的玻尿酸相比，胶原蛋白在填充、修复等功能上具备明显优势。例如：从可填充部位与塑性效果来看，胶原蛋白不易产生位移和外扩，塑形效果较好，尤其适合填充在眼周泪沟等精细化部位。此外胶原蛋白还具备独有优势——引导组织再生。理论上，注射进人体的胶原蛋白本身便会形成一个支架，吸引并支撑周围的组织细胞进行生长，因此同时具备即刻填充与促进组织再生的双重效果。
实际上，在玻尿酸长期占据皮肤护理原料C位之前，动物源胶原蛋白曾掀起过一波小浪潮。全球第一款牛胶原蛋白植入物Zyderm于1981年获批，这一时间节点比第一款玻尿酸产品获批时间早了20余年。但当时这类胶原蛋白通常是通过从牛、猪、鱼等动物源提取的方式实现，其潜在的“疾病感染风险”与“排异反应”等缺陷日渐浮现，再叠加当时繁琐的注射流程和较短的填充维持时间，安全与便利问题成了这项技术的桎梏。
真正让胶原蛋白再次成为皮肤护理行业原料焦点的，是随着基因工程技术发展而出现的重组胶原蛋白。重组胶原蛋白是通过基因重组、细胞工厂构建、发酵和分离纯化技术获得的胶原蛋白的统称。根据2021年发布的《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》，重组胶原蛋白可分为三类：重组人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白以及重组类胶原蛋白。在皮肤护理领域，由于具有三螺旋结构的重组人胶原蛋现阶段量产技术难度较大，生产成本高，因此难以商业化。而重组类胶原蛋白氨基酸序列和人胶原蛋白氨基酸序列并不完全一致，安全性和有效性尚需深入研究。所以重组人源化胶原蛋白成为各大企业的重点布局类型。
重组胶原蛋白企业横向对比（按照布局时间排序）
简单来说，重组胶原蛋白在不改变人的天然胶原蛋白序列的功能下，克服了传统方法提取胶原蛋白的大多数缺点（具体包括病毒隐患、排异反应、不易溶于水、细胞毒性、不易加工性、质量不可控）。与动物源胶原蛋白不同的是，重组胶原蛋白提取技术壁垒更高，例如：重组胶原蛋白的变性温度在 72°C 以上，远高于动物源胶原蛋白37℃~40℃的变性温度，因此重组胶原蛋白更容易运输和储存。
虽然动物源胶原蛋白与重组胶原蛋白目前仍处于错位竞争的阶段，但行业各方还是对重组胶原蛋白未来发展寄予了更高的期望，这直接体现在了相关企业的发展数据中。
重组胶原蛋白与动物源胶原蛋白的差异对比
以功效性护肤品市场为例，据弗若斯特沙利文资料，自2017年至2021年，基于重组胶原蛋白的功效性护肤品的渗透率从6.3%增至了14.9%，预计将从2022年的17.6%进一步增加至2027年的30.5%。此外，基于重组胶原蛋白的功效性护肤品的市场规模已从2017年的839.8百万人民币增长至了2021年的46亿元人民币，年复合增长率为52.8%，并预计将进一步从2022年的72亿人民币增长至2027年的645亿人民币，复合年增长率将达到55%。百亿市场潜力背后，是合成生物技术实现突破创新、走向产业化的艰辛历程。
突破壁垒，重组胶原蛋白赛道群雄逐鹿
时间回溯到1980年，美国医学博士Uitto J等人从人体皮肤细胞体外培养中获得了I型和III型胶原蛋白。此后，国外学者前仆后继、孜孜不倦，力图通过各种培养、发酵、表达方式获得与人体相似的重组胶原蛋白。但遗憾的是，通过生物学方式合成培养成本高、时间周期长，导致重组胶原蛋白长期困于实验室，始终只能以“实验室研究成果”的身份出现在各大学术论文之中，无法实现量产。
横亘在研究成果与市场产品之间的阻碍是技术水平的限制。当时国外实验室所获得的重组胶原蛋白存在培养成本高、时间周期长、表达量过低等问题。如何在功能保留最大化的基础上，实现生产环节的降本增效增量，成为重组胶原蛋白产业化的关键。
这条探索国际前沿技术产业化应用的道路上，出现了巨子生物、锦波生物、江山聚源和创健医疗、暨源生物等国内企业的身影。从技术层面看，巨子生物入局最早，在2000年成功研发重组胶原蛋白，并于2009年成为全球首家实现量产重组胶原蛋白护肤产品的公司。技术实力从其高达79项专利及专利申请里便可窥见一斑。其研发团队由124名成员组成，其核心成员在发酵技术、生物医用材料及天然活性产物方面拥有数十年研发经验。
与此同时巨子生物已经构建起了一个重组胶原蛋白分子库，包含三种I型、II型和III型三种全长重组胶原蛋白和25种功能强化型重组胶原蛋白及5种重组胶原蛋白功效片段。并且，在此基础上，巨子生物还开发了由四种主要重组胶原蛋白（重组I型人胶原蛋白、重组III型人胶原蛋白、重组类人胶原蛋白和mini小分子重组胶原蛋白肽）组成的仿生组合。
其中，重组I型人胶原蛋白可促进上皮细胞生长，对于皮肤修护有着至关重要的作用；重组III型人胶原蛋白可促进纤维细胞生长和成纤维细胞分泌胶原蛋白，具备抗衰老功效；重组类人胶原蛋白则可促进细胞迁移，这是多细胞生物发育和维持组织形成和创面愈合的关键过程，由此修复受损皮肤；mini小分子重组胶原蛋白肽则可为细胞生长和胶原蛋白分泌提供营养。据悉，巨子生物的大部分皮肤护理产品中均包含多种重组胶原蛋白的不同组合，以满足消费者多元化的皮肤护理需求。
除此之外，重组胶原蛋白另一家代表性企业锦波生物，通过对天然人源胶原蛋白序列进行重复拼接，开发了一种基于III型胶原蛋白的重组人源化胶原蛋白；创健医疗也致力于重组胶原蛋白生物材料的研发和生产……自重组胶原蛋白技术实现突破并实现量产开始，国货品牌弯道超车，占据国际先发优势已经是大势所趋。
步入规范期，原料研发还能有哪些惊喜？
当一个技术驱动型的行业取得了大量关键技术突破时，建立标准、引导、规范行业正向有序发展已是迫在眉睫。今年8月1日，中华人民共和国医药行业标准《重组胶原蛋白》（YY/T1849-2022）正式实施。该文件由国家药监局提出，中国食品药品检定研究院归口。除了四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心）、山东省医疗器械和药品包装检验研究院等单位之外，巨子生物、锦波生物等主打重组胶原蛋白的科研企业凭借核心技术和科研实力也成为起草单位参与其中。
《重组人源化胶原蛋白》医疗器械行业标准立项通知
标准内容显示，该文件规定了重组胶原蛋白的质量控制要求、检测指标及其检测方法等，这份文件的发布，将在很大程度上引导重组胶原蛋白的规范化、标准化发展。
随着重组胶原蛋白行业步入规范化发展，重组胶原蛋白背后所代表的合成生物学领域也正在涌现着国产科研力量。不管是《胶原蛋白材料》入选“先进化工材料关键技术丛书”，还是巨子生物、锦波生物为代表的中国高新技术企业持续探索重组胶原蛋白更广阔的应用场景。上游端围绕原料展开的激烈战场里，中国企业参与原料核心技术研发的热情也明显提升。除开重组胶原蛋白外，更多的原料新探索正在出现。
例如，在人工晶状体赛道，西安眼得乐成功研发和生产出了第四代人工晶状体材料——交联聚烯烃。有关交联聚烯烃人工晶状体相关研究成果不仅在全球最具权威性的三大眼科会议之一——美国白内障和屈光外科学会（ASCRS）上获了奖，成为在该会议中首个获奖的中国本土企业，还启动了国内和欧洲、美国的临床试验，并期待未来获得全球上市许可。
从重组胶原蛋白到最新一代人工晶状体材料，从皮肤护理到眼科，中国本土企业们都在致力于完成从”me too”到”me better”甚至到“me only”的转变，都体现出中国本土企业对获取关键技术的不懈追求，而未来中国本土企业一定会在多个行业、多个赛道多点开花，走向全产业链一体化之路。
正如中国工程院院士薛群基在《先进化工材料关键技术丛书》的序言中写的那样：“关键核心技术是要不来、买不来、讨不来的，关键核心技术是国之重器，要靠我们自力更生，切实提高自主创新能力，才能把科技发展主动权牢牢掌握在自己手里。”
*参考资料
1.巨子生物招股书
2.华创证券《胶原“新”生，潜在蓝海》
3.国海证券《胶原蛋白：皮肤“软黄金”，行业红利与竞争格局》
4.国金证券《重组人源胶原蛋白的机遇与壁垒简析》
5.中信建投证券《胶原蛋白：始于动物源，重组开启新篇章
