本
文
摘
要
最近接到很多知友关于染色体微缺失/微重复的报告咨询问题，大家的情况各异，有——
孕期无创提示染色体异常通过羊水进行产前诊断的孕妈，
刚经历过流产或有过反复流产、胎停等不良妊娠情况的女士，
一直怀不上宝宝怀疑是染色体或基因有问题的备孕夫妻，
家里有遗传病史，或个人有遗传病担心遗传给孩子而做的检测，
……
不论你是何种情况而进行染色体微缺失/微重复检测，都说明你此刻正在经历着围绕怀孕而产生的各种困扰、担忧、迷茫，并且相信很多人拿到报告都有这样的感受：这份报告里面的数字、汉字、符号、字母我都认识，但是组合在一起，我竟傻傻分不清楚是什么意思了！本篇采用朴实无华的言语，且尽量用大家能看得懂的描述，专门写给非专业人士的你们，只为你能读懂手里的这份“缺失/重复”报告！
一、“缺失/重复”的含义知多少？
我在接到很多朋友提问时经常看到大家这样描述，如：2号染色体缺失300Kb，8号染色体重复1.7Mb……，我相信很多朋友都是复制的报告结论，但是大家对这个缺失或重复到底是一种怎样的改变是全无概念的，本部分主要来解疑什么是缺失/重复？另也解释一下为什么报告中常用的准确描述为：“微缺失或微重复”。
Q：染色体微缺失/微重复是指染色体病吗？
A：NO，大家通过芯片或NGS测序进行的染色体微缺失/微重复检测得到的缺失或重复结果并不是大家通常说的染色体病，染色体病是指染色体数目和/或结构改变的疾病，染色体上基因众多，加上基因的多效性，因此染色体病常涉及多个器官、系统的形态和功能异常。染色体病是一大类严重的遗传病。染色体畸变严重者在胚胎早期死亡并自然流产，少数染色体畸变者能存活至出生，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统功能障碍。这种改变通常是5Mb以上通过核型分析可见的异常。
各位知友做的检测是针对基因组上某一区段发生了基因组重排而导致基因组片段的减少或增多的一种改变，这种改变被称为是：拷贝数变异（英文名称叫CNV，Copy Number Variation的简称）。CNV通常是指片段在1Kb以上的改变，因此拷贝数变异准确的定位是基因组疾病。再往下更微小的基因上单个碱基的改变是属于基因病，暂不作为今天分享的重点内容。
Q：微缺失/微重复的“微”是什么意思？
A：“微”是相对基因组宏观的片段而言的，基因是生物体的基本遗传信息，是由A/T/C/G四个碱基按照碱基互补配对的原则排列的，A-T配对，G-C配对，DNA上的一个碱基对用bp来表示，基因病就是这种一个bp的位点发生突变引起的疾病表现。1Kb=1000个碱基对bp，拷贝数变异就是指1Kb以上的片段改变，是基因组亚显微水平的缺失或重复。染色体病是更大片段的异常，通常以Mb来计算，1Mb=1000kb=1000000bp，在染色体病通常是指约5Mb以上的片段改变，因此染色体病通常是指有500万个碱基对的改变。所以相对于基因病的单碱基改变，CNV是缺失或重复了一段区域的改变；相对于染色体病改变而言，CNV的缺失或重复的改变是“微”小的改变。现在您可以依据您报告里的片段评估缺失/重复的片段大小啦！
Q：拷贝数变异是怎么发生的？
A：生物体保证亲代与子代遗传物质性状的相对稳定的重要机制是减数分裂，减数分裂是指生物体二倍体细胞产生单倍体配子（生殖细胞）的特殊分裂过程，体细胞的二倍体染色体（2n）→变为 *** 或卵细胞中单倍体染色体（n） →受精后受精卵染色体数又恢复二倍体（2n）。在减数分裂过程中，基因组上同一位点的DNA序列能够与其同源序列发生重组（如图），即等位同源重组，这是生物遗传多样性的来源。
但是在非等位同源重组（NAHR）机制中，基因组上非等位的两个高度同源的DNA序列在减数分裂或者有丝分裂的过程中 *** 的配对，并发生序列交换，从而导致缺失、重复的出现。（如下图，重组过程错误配对就会导致拷贝数变异）
Q：基因组出现拷贝数变异对基因组影响严重吗？
A：基因组出现了片段的缺失或重复并不一定都会引起严重影响，这些片段叫低拷贝重复序列（LCR），LCR分散地位于染色体内，其序列总长约占人类基因组的近5-10%，早在2004年，就有学者研究CNV，应用平均间隔为35kb的探针分析了20个正常个体的基因组DNA片段的拷贝数情况，结果在76个位点上发现了221 个大于100 kb 的CNV；因此估计人类基因组上5%~10% 的区域存在CNV，远高于单个位点突变的形式！（基因病是检测基因编码区的外显子，外显子约占人类基因组的1%），上述发现是在正常个体进行的检测，说明CNV并不全是致病性的，也有很多是良性的多态性存在于每个人的基因组中。
二、拿到报告怎么看？
想象一下当你拿到一份血常规、尿常规的结果以后，你会先看哪里？相信很多朋友是会先看结果栏里的异常的升高或下降的剪头，对吧！基因检测的报告也一样，看结果！只是常规临床检验的结果异常表示是两种，或升高降低或阴性阳性，微缺失/重复检测的结果通常有五种，分别是：致病（P表示）、可能致病（LP表示）、意义未明（VUS表示）、可能良性（LB表示）、B（良性表示）。
只是后两种可能良性和良性通常认为是不致病的良性变异，常不出现在报告里，是属于ACMG建议可不报告的变异，以免给受检者造成不必要的压力与负担。另外可报告出的三种，P说明有明确致病性的证据，这些证据可能是数据库中已有明确致病报道、或区段内有影响这个区段的关键致病基因等，总之P级可以理解为最高警报器，是强证据支持的致病变异。LP可以理解没有明确的致病性证据，但是区段的改变是会影响这个区段的功能，理论上会致病的变异。更多的大家会在报告中看到“意义未明”变异，我相信很多朋友看到这个意义未明几个字会让这份报告解读懵上加懵，意义未明是指处于致病性和良性中间的一个等级，这类变异通常为既没有致病性证据，也没有良性证据的一类变异。因为没有良性证据，因此不能轻易被排除，也因为没有致病性证据，因此不能轻易被诊断。
为什么会出现这种意义未明的情况，不得不说一下“参考值”这个问题，基因检测和我们临床检验不同在于，临床检验结果都是跟参考值比较，高于或低于就说明有异常。基因检测的参考值是一个相对参考值，是和人类的参考基因组序列去比对，在人类基因组计划测序完成后得到了人类基因组的参考序列，检测到的变异通常是与参考基因组序列比，但和参考序列不一致并不能就一定说患病，因为基因组中很多变异是多态性的，只反映差异性，不能代表致病性。所以这个“参考值”是相对的，我们需要在各种经过收集更新并不断完善的数据库中去查询是多态性还是致病性的证据，但仍会有很多是数据库查不到证据的就是这类“意义未明”。
三、知道结果后怎么办？
相信这个问题是大家最为关心的，对于P/LP/VUS变异，我该怎么办？你是否也有这样的担忧：孩子还能不能要？我的孩子有没有可能不严重/不发病？……
这个问题依据共识指南等多项权威建议，整理一下各种情况给大家：
1. P级——常染色体非整倍体（指通常所说的三体或单体）：建议终止妊娠！大多数的非整倍体是胎儿新发变异，再生育风险低，但若检出13、14、15、21、22号染色体非整倍体，父母一定要进行核型分析来看是否为罗氏易位携带者，可以预估再生育后代的患病风险。
2. P级——性染色体非整倍体：性染色体非整倍体胎儿在孕早期会出现流产，存活胎儿应结合超声结果密切观察，并且需要充分告知不同核型的胎儿在出生后可能出现的问题，由父母进行生育选择。这里的出生后可能出现的问题主要指生育问题，很多不孕男性女性就是由于47，XXY的克氏综合征和45，X的特纳综合征引起的性腺异常。
3. P/LP级——微缺失/微重复：同时存在微缺失/微重复，父母进行染色体核型分析或FISH检测，排除染色体平衡易位的可能性。一条染色体同时存在微缺失/微重复，父母进行染色体核型分析或FISH检测，排除染色体倒位的可能性。若两次及以上妊娠均发现胎儿存在同一异常，父母进行染色体核型分析或FISH检测，排除双方染色体插入易位的可能性。这部分胎儿通常患病几率较大，需充分告知可能患病风险，由父母进行生育选择，父母的核型分析结果有助于再生育后代的再发风险评估。
4.VUS级——微缺失/微重复：无论发现了一段还是一段以上的染色体微缺失/重复，对于意义未明的情况，都建议父母进行检测，注意不仅指核型分析等检测，还包括与胎儿同样的微缺失/微重复检测，这样做的目的是为了从遗传来源判断这段变异的致病性。如果是遗传自父母一方，参考父母表型进行遗传咨询，父母一方若是无表型携带者，应充分告知父母考虑疾病外显率和表现度情况后，由父母进行生育选择。（父母携带的变异通常可以认为致病性弱，因为父母也有变异却没有表现，所以这部分变异通常仍归为“意义未明”，实际可继续妊娠，但需要加强胎儿宫内情况）
如果是新发变异（新发变异的致病性较高，会被往前归为可能致病等级），应结合孕期表现和超声做综合判断，并告知胎儿出生后患病风险，这种情况的变异因为很多疾病胎儿期可能并不能发现，因此未知结果的准确判断很难。建议若决定继续妊娠者，应加强监测胎儿的宫内发育及出生后情况，并密切随访。
5.LB/B级——微缺失/微重复：通常报告不会或很少体现此类变异，如果报告提示两种变异的话可继续妊娠。
四、遗传咨询能帮你解决什么问题？
有些朋友可能要问：缺失、重复我明白了，报告我会看了，知道结果后怎么做我也清楚了，那么遗传咨询还有什么作用吗？遗传咨询的作用非常大的！简单说说遗传咨询能帮你解决什么问题？
首先，遗传咨询师是一个数据分析师。你看到报告中的结果就是专业的遗传咨询师对检测得到的海量数据进行分析，并最终得出的结果判级。这个结果的得出通常要查询多个数据库和报道的患者库查找各种证据，还要根据证据等级进行打分最终才能得到一份准确的检测结果。
广东省精准医学应用学会团体标准《产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据解读及报告规范》的数据分析流程图其次，遗传咨询师要做好一个翻译官角色。这里提到的翻译官并不是所谓的英译汉或汉译英，而是要把专业的遗传学术语用尽可能直白的语言“翻译”成非专业人士也能读懂的报告说明语言。但也请大家理解，因为有些专业名词不得不体现，有些概念性语言也没有办法省略，可能还有些语言会给大家看报告造成一点理解上的难度。
最后，遗传咨询师还是一个重要的心理咨询师。因为微缺失/微重复的报告里会有很多意义未明的情况，遇到这种情况，往往很难给出建议。所以需要多方面了解患者的家族史、既往史、现病史、生育史，在讲述这些病史的过程中每份家庭都有各自的心力交瘁甚至是万念俱灰，因此好的遗传咨询师有时还要充当心理咨询师的角色。
总之，遗传咨询就是帮助咨询者了解所患疾病的遗传病因、诊断、治疗、预防与预后等相关知识与信息。通过确定疾病的遗传来源、评估再发风险及提出风险干预选项，使咨询者逐步认识与接受相关风险，在充分知情同意前提下自主决定于选择风险管理措施。
本篇篇幅有点长，送给非专业人士的你们，别担心，请记住：每份怀孕的迷茫，遗传咨询为您保驾护航！
