本
文
摘
要
• 医药圈知名投行Torreya发布全球市值排名前10生物技术公司，这些公司在2021年都上市了新药，在各自疾病治疗领域创下了多项“首个”记录。
• 收入仍存在很大的不确定性，不同年份间数字波动幅度较大，这方面与成熟大型制药公司形成鲜明对比。
• 股价波动趋势反映出投资者对这些高市值公司的发展前景并不是一致坚定看好。
• 尽管收入不稳定，但这些公司在产品或技术平台的特许权使用费方面仍有丰厚进账，合作方不乏再鼎等中国公司。2021年末，医药圈知名投行Torreya发布《1000强药企报告》，其中包含一份全球市值排名前10生物技术公司名单。研发客注意到，为这些公司贡献主要收入的合作者中，不乏再鼎医药等中国公司的身影，将这些生物技术公司已处于上市阶段的产品引入中国进行市场开发。结合近期陆续公布的2021年财报，本文将探寻推高这些公司身价背后的动因。产品研发进展可圈可点
这10家高市值公司2021年的产品研发表现的确亮眼。有6家公司在2021年获得首个主导开发产品的上市许可（见下表），且这些产品在各自疾病治疗领域也创下了多项“首个”记录。如Genmab的tisotumab vedotin是全球首个获批上市的TF靶点药物，其针对的宫颈癌本身也是治疗药物稀缺的领域，tisotumab vedotin成为该疾病全球获批的第三个靶向药。Novavax研发的新冠蛋白疫苗NVX-CoV2373，则是全球首个被批准上市的采用新型佐剂Matrix-M的疫苗产品。在疫苗研发领域，佐剂开发甚至比疫苗开发难度更高。对于新型佐剂疫苗，监管部门对其临床研究设计及安全性要求会更加严苛，全球至今获批用于人用疫苗的佐剂屈指可数。Ascendis Pharma的隆培促生长素，是FDA批准的首个周注射长效生长激素。该药用于内源性生长激素分泌不足导致的儿童生长障碍，长效制剂可为儿童患者长期用药减轻不少痛苦。此外，argenx治疗全身型重症肌无力的efgartigimod，Bridgebio治疗A型钼辅因子缺乏症的fosdenopterin以及治疗转移性胆管癌的infigratinib，均为罕见病药物。尤其是fosdenopterin，该药针对的A型钼辅因子缺乏症是超罕见病，根据Bridgebio公司网站提供的数据，该疾病在美国及欧洲加总的患者数只有100人左右。产品处于临床阶段的公司，也在研发上取得重要突破。如Intellia的NTLA-2001，这是一款体内基因编辑产品，其通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向转甲状腺素蛋白（TTR）基因的CRISPR基因编辑系统，目标是实现单次给药治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性相关疾病。2021年6月，Intellia公布NTLA-2001的Ⅰ期研究第一阶段结果，这成为体内CRISPR基因编辑产品在全球范围内发布的首个人体研究数据。这一阶段共6个病人参与，研究没有观察到明显的脱靶效应，同时在高剂量组0.3 mg/kg中，观察到患者的血清TTR平均下降87%，在第28天时TTR降低幅度最大可达96%。今年2月28日，Intellia又更新了这一研究结果，参与病人数扩大到15人，其中观察到了更强的疗效剂量关系，在最高剂量组1.0mg/kg中，6名患者在用药后第28天时，平均血清TTR降低达93%。虽然NTLA-2001的研发目前还处于早期阶段，但该研究结果让体内基因编辑技术发展迎来了历史性时刻，也让Intellia的股价在去年6月时仅3天即涨翻了1倍。市值收入均剧烈波动
虽然这些公司的产品研发能力被市场高度看好，但它们的收入仍与其他生物技术公司一样，存在很大的不确定性，不同年份间数字波动幅度较大。这方面与成熟大型制药公司形成鲜明对比。10家公司中，收入较上一年增长超过100%的公司就有4家，从事罕见病药物研发的argenx收入增幅达1212%，相当于较去年翻了10倍。而利润方面，10家公司中只有从事双抗等新型抗体药物设计的Genmab实现盈利，2021年净利润达4.58亿美元，连续第九年为正数。除此以外，剩余公司的净利润均为负数，Novavax甚至达-17.44亿美元。另外，可以看到多数公司的利润负值较去年扩大，各家财报就此解释主要是产品研发费用投入增加。（收入利润变化详见下表）当然，作为生物技术公司，这样的收入利润表现也算正常，毕竟这些公司都没有产品销售来为公司贡献稳定的现金流。Torreya报告要求统计对象均不能深度参与产品的商业化，一旦公司有产品获批上市并能带来稳定的收入，该公司就会被排除出生物技术公司行列，如BioNtech、再鼎医药等都未被考虑在内。不过，这10家公司从市值看，也不能算是小公司。市值最高的Genmab，其在Torreya报告发布时的市值达到278亿美元，在全球药企中排名第42位；最低的Cerevel，市值也有62亿美元，可以排在第162位。然而，按照这些公司目前的市值进行重新排名，可以发现短期内公司的市值排名与收入一样波动剧烈。总体来看，Torreya报告统计的市值处于相对高位，近期各家市值都有所下降。本文在10家公司2021年财报完全公布后的一周，即3月11日美股收盘后对数据进行统计，发现除Acceleron被默沙东收购退市外，其他9家公司的市值仅argenx一家对比报告中的市值上涨，剩余8家均下跌，其中跌幅最小的Cerevel下跌19%，跌幅最大的Brigebio达到83%。截至本文撰稿时，10家公司的市值排名除前两名外，均发生了明显变动（见下表）。这一股价变动趋势虽部分受到纳斯达克生物医药板块整体颓势影响，但也反映出投资者对这些高市值公司的发展前景并不是一致坚定看好，稍有点风吹草动，就可能改变投资人的信心。例如，Brigebio市值剧烈波动，正是由于acoramidis未能在去年底的Ⅲ期临床中期分析取得积极数据，导致股价一日下跌超70%，哪怕上文提到公司这一年已有两个新产品获批上市也无济于事。合作开发贡献主要收入
尽管收入不稳定，但这些公司仍然有各自的财路。除2018年刚成立的Cerevel外，其他公司2021年都有收益进账，而这主要来源就是产品或技术平台的特许权使用费（Royalty fee）。多年实现盈利的Genmab是这方面最大的赢家，该公司拥有多种领先的单抗或双抗设计平台，仅2021年与其开展合作的公司就超过10家。最大手笔的合作来自艾伯维，双方将共同开发epcoritamab等3个抗体产品，该项合作预付款就高达7.5亿美元，后续还可能有31.5亿美元的里程碑付款和高比例的销售分成。Genmab在投资者电话会议中还提到，去年的收入亦有较大比例来自daratumumab（达雷妥尤单抗）的销售分成，2021年该产品的全球销售额达60亿美元，同时又获批AL淀粉样变性治疗的新适应症。事实上，包含对外授权产品在内，Genmab至今已囊获5个上市批准，也难怪艾伯维愿意支付那么高的对价。另外一笔金额较大的合作开发项目，在擅长RNA干扰新药研发的Arrowhead和葛兰素史克之间产生，目标是Arrowhead 在研的非酒精性脂肪性肝炎RNAi 疗法ARO-HSD。目前该产品尚处于早期临床阶段，但交易的首付款有1.2亿美元，未来可能的里程碑付款还有近10亿美元。去年，Arrowhead还与强生进行了另一项合作，共同研发siRNA药物JNJ-75220795，该产品针对的适应症同样是NASH。两个产品的研究方向并不相同，与GSK合作的产品目标是干扰NASH相关基因HSD17B13的表达，而与强生的合作则旨在研究降低patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）的表达对NASH治疗的作用。目前两个产品都还没有足够数据公布，但通过合作可以看出，在经历NASH药物之前多个产品研究失败后，大公司仍在积极寻找新的技术来攻克这一难题，而拥有独到药物研发技术的生物技术公司自然就成为了合作的香饽饽。此外，在这10家生物技术公司的合作者中，多次出现了中国公司的名字。其中，再鼎医药两次出手。先是在去年初以1.75亿美元引进argenx的efgartigimod，获得其在大中华区的开发及商业化权益。该药除获批适应症重症肌无力外，还有多个免疫适应症正在开展临床研究，如CDE临床研究注册登记平台上显示的天疱疮。此外，再鼎还加入了efgartigimod用于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的全球注册性研究。另外，再鼎还引进了Mirati的小分子KRASG12C抑制剂adagrasib，该合作包括6,500万美元的预付款，以及2.73亿美元的里程碑付款和销售分成。FDA已于今年2月接受了adagrasib用于G12C突变非小细胞肺癌的上市申请，该产品有望成为全球第二个获批的KRAS抑制剂。Ascendis Pharma去年的主要收入也主要来自于中国企业维昇药业引进产品后的里程碑付款。维昇药业可以被理解为是Ascendis Pharma在中国的半个子公司，其目前研发的产品均来自Ascendis，同时Ascendis也是维昇药业背后的关键股东。总的来说，这10家公司2021年的精彩表现也要归功于各家公司在各自技术领域的长期积累。10家公司中，Novavax 自1987年成立至今已有35年，过半数公司的经营时间都已超出或接近20年。总第1568期
