本
文
摘
要
3月发的一篇文章(Xirocostas et al.,2020)发现性染色体是异染色体的性别比性染色体是同染色体的性别寿命普遍较短，并简单概括了一下出现这种现象的可能原因，激发了我写下这篇文章的兴趣。因为在我的印象中，这种跨那么多物种研究寿命差的文献记录还是挺少的，而且还有一点，寿命差这个问题可是真的大有故事，可以与一些非常深刻的规律发生微妙的联系。
问题的表现
很早时，研究人员就注意到了女性平均出生预期寿命普遍比男性要长的现象，在大多数会定期公布自己公民的性别寿命差异的国家，女性寿命都比男性要长，就算是我国也不例外。从近年来国家统计局发布的数据来看，虽然男女两性的预期寿命都在增加，可是男性寿命增长的速度总是落后于女性。2015年，男女寿命差达到了将近6岁，这在世界各国中算是中等水平。在有的地方，差异可能达到10-15年。
统计图自己做的，数据是国家统计局从不同的角度，也能注意到这种现象。
例如，110岁以上的人大多都是女性。所有的长寿记录都是女性创造的（例如Jeanne Calment,1875-1997，享年122岁），还有一些声称达到或超过130岁的长寿老人没有被确认，而事实上也全都是女性。再如，美国65岁时的男女比例是5/6，到了85岁已经下降至2/5(Karmarow et al.,1999)。
而从死亡人数来看：
数据根据《2019·中国卫生健康统计年鉴》计算或者调取可见，经年来，男性的死亡人数一直高于女性。
说起这，我们可能回想起男性吸烟的人数远大于女性，还有酗酒和嚼槟榔和更多的不良饮食习惯，还有从事开采、爆破、危化等高危行业，还有更高的交通事故率和自杀率（实际上在我国，女性自杀率通常略高于男性）等等——但是，男性寿命低于女性的现象不仅存在于人类，也普遍存在于灵长目乃至整个哺乳纲，是寿命差异的大多数情况。
Marais et al.,2018注：
1. 对于有些动物，不同研究得出了不同结果，用“/”划分。例如，有的是通过计算种群（物种）中寿命最长的10%的个体的平均寿命来得出数据的，有的是计算全体（随机取样），或者从出生时的预期寿命(life expectancy)等等。
2. 上表寿命数据出自不同的计算方法或认识概念，但在本表中没有区分，详情请参考源文献。
那么上述因素还足以解释性别的寿命差异吗？
所以，就有了这么一个论断：
女性较之于男性的更长寿命，似乎有深刻的生物学基础。——威廉·哈扎德(William R. Hazzard)
很快，我们就会见到，这句话果真暗藏着巨大的玄机。
致死性疾病与免疫危机
女性在一些致命性的疾病方面起病比男性要晚，例如冠心病，几乎晚了10年(Verbrugge, 1985，一说6-7年，见Canto et al.,2012)，惯心病男性发病率高于女性，但这也有可能是因为女性被漏诊。
当然，也有人(Thorslund et al.,2013；Barford et al.,2006；Leon et al.,2011)指出，人类的男女寿命差异的现象直到19世纪才出现，在这之前，寿命几无差别的原因可能是死亡率基线本就很高。但实际上，对于性别寿命差的生物原因的探讨也由来已久。例如Seely,1990就得出结论，认为“女性更善于应付过剩的营养。因为她们经常需要动用全身资源来进行繁殖，而这是通过更好的排出废物的能力来实现的，月经是这种能力更好的原因之一。此外，血高密度脂蛋白较高，可以阻止或放慢动脉粥样硬化”。这还只是我所注意到的（我并没有花太多时间去了解是谁最早发的这方面的论文），更何况，或许在这个问题被真正明确提出以前，已经有很多前人在无形之中对这个问题做了一些回答。
这个问题的造成有很多外部原因：例如，男性吸烟人数显著大于女性。我国是吸烟人口大国（某种程度上是基数的锅），吸烟人口可能有3亿多，其中男性占了绝大多数（90%以上），每年以几百万的速度递增；此外，还有男性更多从事高危行业。（顺便一提，虽然听说过很多女权要求男性从自己主导的行业上退让，让女性更多加入，可是却从未听说过要求女性更多从事高危行业的观点呢。）此外，还有饮食习惯、自杀率、交通事故死亡人数、社会规范和压力等等的差别，客观上对男性平均预期寿命具有减损作用(Bobak,2003；Mansdotter,2006)。
在癌症、传染病和寄生虫病所制造的死亡人数上，男性也是绝对的主要受害者，读者不妨关注《2019·中国卫生健康统计年鉴》第十章和第十一章。上面那张总死亡人数表就是根据该年鉴的数据算出来的。（然而，在计算2005年的农村女性死亡人数的时候出现很大误差，读者不妨可以自己拿上面的死因人数除以所占比例试一试，会发现一会儿算出500多，一会儿算出600多，一会儿算出700多。这个反常的现象不知道官方是怎么解释的。）
有人(Joshua et al.,2020)统计了2012-2016年部分癌症的性别发病率差异，并算出下表中所列癌症类型的男女患病比率的几何平均数是1.5。换言之，男性对癌症的易感性似乎也普遍比女性要高，这似乎为为何每年有更多男性死于癌症提供了一个解释。
Joshua et al.,2020此外，心脏疾病作为我国居民第一大死因的常客，（至少从《年鉴》上来看是这样。2019年，一篇发表在《柳叶刀》的研究(Zhou et al.,2019)按死亡损失健康寿命年(years of life lost, YLL)排出了最危险的健康风险因素的前25名，这里不妨列举前15名：中风(149)、缺血性心脏病(ischaemic heart disease)(124)、（支）气管和肺癌(tracheal, bronchus, and lung cancer)(49)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)(68)、肝癌(30)、道路交通事故(road injuries)(19)、胃癌(25)、阿尔兹海默病和其他痴呆症(35)、新生儿疾病(neonatal disorders)(4)、高血压性心脏病(21)、食管癌(15)、下呼吸道感染(13)、（蓄意）自伤与自杀(self-harm)(9)、肝硬化及其他慢性肝病(11)、结直肠癌(13)。）也尝表现出男性死亡人数大于女性的特点。
事实上，关于心脏疾病、（心）血管疾病的研究得出的结论互相牵扯，似乎很难在预先不知道结果的情况下，从中得出男性死于心脏疾病的人数多于女性的结论。例如，一会儿，有研究发现雄激素则会增加心血管疾病风险（综述于Liu et al.,2003），但另一些研究(如Heller &Jacobs,1978)则反对该结论。（此外，男性动脉粥样硬化的比例是女性的1.9倍(Veijenhoek et al.,2013)。）而另一方面，Chen et al.,2019发现，女性的同染色体增加了血液中循环的脂肪量，从而导致动脉变窄，最终增加心脏病发作和冠状动脉疾病的风险。（实际上，女性通常比男性保有更多脂肪，每年因死于糖尿病的女性(210万人)多于男性(180万人)（数据来自世卫组织）。）
而关于免疫系统的研究则得出了非常一致的结论：女性的免疫功能要强于男性，就比如新冠，男性发病率和死亡率都比女性要高，Xu et al.,2020发现，女性病患的症状会相对较轻，潜伏期比男性更长，也是无症状感染者的主要性别，提示女性受医学隔离观察的时间应当要大于14天。Li et al.,2020也指出，2003年的SARS疫情就显示出男性死亡率高于女性的特点，对于新冠来说，还有一点需要注意的是男性预后不良的风险更大。新冠肺炎重症患者如果同时罹患癌症，那么预后会较差，而癌症患病率在男性较高，可能是造成性别差异的原因之一。
女性的免疫系统相对男性来说通常更强，女性面对很多需要抗体来抵抗的传染病都显示发病率更低、病程更弱的特点（新冠就是此例），但她们因此更容易罹患自身免疫病。例如：
类风湿性关节炎——女：男=3：1；
系统性红斑狼疮——女：男=9：1；
（桥本氏）甲状腺炎——女：男=19：1；
此外，虽然男孩得哮喘的概率是女孩的1.5倍，但是这一比例在成年之后会逆转为1/2。而Cephus et al.,2017则发现睾酮会导致肺部一种特殊的淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cell, ILC2)水平降低，从而减少哮喘的发病率，但雌激素对这种细胞不起作用。
女性的免疫系统对病原的入侵更加敏感。几种TLR（toll样受体，是主要的模式识别受体之一，也是最早被发现的模式识别受体）和I型干扰素的表达量女性比男性更高。对于有些模式识别受体来说，女性免疫系统的表达水平会达到男性的近10倍。
CD3+和CD4+细胞的计数、辅助T细胞炎性反应水平，都是女性比男性更高。这些细胞的表面通常还表达雌激素受体。一个具体的机制是，免疫细胞受雌激素激活后上调细胞内钙离子浓度，引发钙调磷酸酶激活，导致转录因子NF-AT去磷酸化并入核，与IL-2启动子上的AP21相关基因结合，引发IL-2转录。IL-2是促炎的白细胞介素，可以诱导细胞毒性T细胞增殖、自然杀伤细胞活性增加和B细胞增殖，但此外还具有细胞毒性。睾酮对免疫反应相对具有抑制作用，通过抑制肿瘤坏死因子配体超家族13B（tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B,TNFSF13B，又叫B细胞 *** 物(B lymphocyte stimulator, BLyS)，或CD257）蛋白，下调B细胞数量。
很多抗病毒和促炎相关分子所对应的基因，例如IFN-γ, IFI6, CX3CL1, CX3CL2, IL-1, IL-5，和IL-16，其启动子中都具有雌激素反应元件，因此女性的这些基因表达水平更高。
X染色体上有几个跟免疫功能有关的基因，例如TNFSF5、IL2RG，这些基因若先天性失活，甚至可能导致严重的组合免疫缺陷病。此外，即便是在蛋白质功能正常的人体内，这部分基因的表达水平也是女性多于男性。
此外，Zhao et al.,2019去年做出的最新结果显示，人CC型趋化因子配体21的受体之一GPR174对男性具有引发B细胞迁移和抑制生发中心发育的作用，对女性却不起作用。而生发中心是B细胞从滤泡区迁入，并在那里经历“亲和力成熟”过程的场所。综合Cephus et al.,2017的工作，亦受其启发，可以推测雄激素可能具有一系列抑制免疫系统的通路和机制。
……
我们还可以了解更多的切入点。在癌症机制差异的研究上，最近发表在Biology of Sex Difference的一篇综述集中带领我们了解了这方面的研究进展。癌症的发病率差异，也受诸多外来因素的影响。事实上，吸烟的主要结果是心血管病和呼吸道病（恰是男性最重要的两大死因），也正在逐渐成为心血管病和呼吸道病病发和致死能力的主要原因。
内因的研究极为丰富，导致这篇综述有多达404篇参考文献。例如（以下内容也不全是引用这篇综述中提到的结论哈）：
p53基因超表达/过表达，对男性寿命的影响是积极的，对女性寿命的影响是消极的(Waskar et al.,2009)。
15%的X染色体基因实际上并未参与X染色体失活，这些基因在女性体内的表达水平更高(Carrel &Willard,2005)，其中包括KDM5C和KDM6A(UTX)，而这两个基因所导致的表观遗传修饰具有抑癌作用。连同这两个基因，再加上ATRX、DDX3X、CNKSR2、MAGEC3等基因（都位于X染色体上），在男性体内的失活突变率（或者说隐性率）都更高(Lane et al.,2016)，KDM6A失活在膀胱癌(Kaneko &Li,2018)、B细胞淋巴瘤(Li et al.,2018)、T细胞-急性淋巴母细胞白血病(Van der Meulen et al.,2015)、胰腺癌(Andricovich et al.,2018)等癌症的进展中起到的作用尤其不容忽视。（这里倒是顺带一提——癌细胞的表观遗传组似乎有着更低（过低）的甲基化水平，而有很多结果暗示这也正是男性在肝脏和大脑等处的细胞较之于女性相同部位的细胞的表观遗传组的突出特点，这似乎暗示了为什么男性会在肝癌的发病和恶性化程度上远大于女性。在二乙基亚硝胺（一种 *** 性、致癌性的物质）处理的雌性小鼠，雌激素降低了白细胞介素-6(IL-6)的水平，这可能可以解释女性更低的肝癌风险。在男性，一种叫做STAT3的蛋白质的缺失会通过IL-6促进肺癌发生。）
有研究暗示，在女性的癌细胞中，对两个X染色体的其中一条采取的失活操作消失了。(Chaligne &Heard,2014；Pageau et al.,2007)
癌症风险随着各种细胞中六个关键Y染色体基因——GGX3Y、EIF1AY、KDM5D、RPS4Y1、UTY、ZFY功能的丧失而增加，这六个Y染色体基因参与细胞周期调控，正是这种调控的失败导致了肿瘤的发生。(Aina et al.,2020)
男性（或雄性动物）在胚胎时期即表现出比女性（或雌性动物）更高的代谢率。雄性牛胚胎己糖激酶1(hexokinase-1)、磷酸果糖激酶1(phosphofructokinase-1)、丙酮酸激酶1/2、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)和葡萄糖转运体1(Glucose transporter-1)的表达量都比雌性牛胚胎要高（而这些基因的过表达被发现与男性胶质瘤患者的死亡率有正相关关系(Ippolito et al.,2017)），雌性的磷酸戊糖途径的活动和脂肪代谢则要活跃一些(Tiffin et al.,1991；Garcia-Herreros et al.,2012)，而这则被发现与女性肾癌患者的死亡率呈正相关（Nguyen et al.,2018）。（磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway)又称磷酸葡萄糖代谢支路，通过葡萄糖直接脱氢和脱羧，不必经过糖酵解和三羧酸循环，在肝脏、脊髓、脂肪和红细胞中活动比较多。）磷酸戊糖途径中的一些基因——葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)以及O连接的N乙酰葡糖胺糖蛋白转移酶(O-linked N-acetylglucosamine(GlcNac) transferase, OGT)等，位于X染色体上，并被观察到对剂量补偿有规避行为（换言之，在雌性体内的表达水平比雄性高）(Kimura et al.,2008；Williams,1986)。
有人注意到了雌激素在癌症进展和免疫能力增强方面似乎起着微妙的作用。但实际上，雌激素增加PD-1表达，促进癌细胞所导致免疫“刹车”，导致女性癌症病人往往需要更大剂量的药物；促进血管生成（促进内皮细胞增殖），在乳腺癌和肺癌细胞中观察到了活跃的雌激素受体表达；又会减少p53引起的DNA损伤所致细胞凋亡，客观上具有促癌作用。也就是说，似乎无法通过比较雌激素在癌症和免疫系统方面的作用的权衡来理解男女癌症发病率和死亡率对总死亡人数的影响的差异。但是，雌激素还有具有另外两个重要的作用：
雌鼠体内谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPx)的活性、过氧化物酶(catalase, CAT)、解耦连蛋白5(uncoupling protein, UCP5)、超氧化物歧化酶(superoxide di *** utase, SOD)表达水平更高，这些蛋白质都具有抗氧化、防止细胞受损的作用。而这些差异可以通过雌激素激活MAPK和NF-κB的信号通路来实现(Mooradian,1993;Romer et al.,1997;Massafra et al.,1996;2000)。活性氧对端粒的影响是非常重要的，它可能引起双链断裂导致端粒崩毁。此外，它也影响心血管健康，这可能可以解释为什么男性死于心血管病的人数要大于女性(Olivetti et al.,1995;Carroll et al.,1992)。
而且不仅如此，雌激素具有促细胞分裂的作用，还与端粒酶活性的激活有关(Kyo et al.,1999)，并能直接增加端粒酶催化亚单位(telomerase catalytic subunit, TERT)及其活性(Cha et al.,2008)。实际上，女性体细胞的平均端粒长度比男性长240个碱基，而每次分裂平均让端粒减少30个碱基(Christian et al.,2001)。
（扎心了呀老铁！）
此外，其他的研究，例如影响代谢方面的差异——果蝇实验：敲低或敲除一些基因，或者使用药物提高寿命效果的性别偏好(Fontana &Partridge,2015)：
果蝇实验：使用药物下调（抑制）哺乳动物mTOR基因的表达水平，敲低/敲除IGF-1R，延长雌性寿命作用显著大于雄性(Harrison et al.,2009；Partridge et al.,2010)。
喝牛奶与女性患乳腺癌的风险的升高有关(Fraser,2020)。
等等。
上面的研究对我们提出了几个关键性的问题：
性染色体在寿命差中扮演的角色是什么？
性的影响仅是局限在源于性染色体吗？
如何理解雌激素在死亡率和寿命的调节中扮演了如此重要的角色的现象？
为了回答这些问题，让我们以此为契机，来介绍一下剂量补偿机制。
“备用的X染色体”
在雌性体内，两条X染色体会有一条随机失活。如果一个女性是某个伴X隐性突变的携带者，这个机制或许会导致她的有一些细胞不能表达那个正常的等位基因，但她体内剩下的一半细胞仍能表达之。但是，如果你仔细考虑一下这种失活机制的内在成因，会发现事情似乎要复杂一些。
这个机制的发现要追溯到Muller,1903。（后来证实，X染色体失活的发生在哺乳动物胚胎发育的早期阶段。）他注意到红眼雌性（XX）果蝇与红眼雄性（XY）果蝇的眼睛的红色深浅并无差别，按理来说，雌性有两个红眼的基因，而雄性只有一个（因为红眼的基因在X染色体上），雌性眼睛的红色应该比雄性要深才对。但情况并非如此。穆勒猜测个中一定存在什么机制，能够使雌雄果蝇中的红眼基因的表达剂量相同，始命名为剂量补偿(dosage compensation)。这种机制存在的证据于1932年由阿登杜·穆克吉(Ardhendu S. Mukherjee)和比尔曼(W. Beermann)所报道——他们利用放射自显影技术观察到雄果蝇单条X染色体中3H-尿嘧啶与掺入到雌果蝇两条X染色体的数量是相同的，这表明雄蝇X染色体的表达剂量似乎是雌果蝇的两倍。后来的研究（包括贝洛特(J. Belote)等人的工作）发现了一系列被称为“雄性特异性致死基因”(male-specific lethal, msl)的基因，并逐渐阐明了msl构成复合物和参与X染色体表达上调和疏松(puffed)观的分子机制。
哺乳动物的剂量补偿机制的发现自Barr,1949开始，巴尔(M.L. Barr)与贝特拉姆(E.G. Bertram)在雌猫的神经细胞间期核中发现了一个染色很深的染色质小体，刚开始称之为“核仁随体”；并没有在雄猫身上发现核仁随体。
1953年，巴尔又在食肉目、偶蹄目、灵长目（包括人）确认了这种现象广泛存在，Ohno et al.,1959指出核仁随体就是X染色体。核仁随体因其与X染色体的神秘联系而被改称X小体，或巴尔小体（巴氏小体），但巴尔本人却并未研究过X染色体与巴尔小体的准确关系。1961年，莱昂(M.F. Lyon)指出巴尔小体应该是一条失活的X染色体，并提出了莱昂假说，认为：
失活是在两条X染色体中随机选择的。
失活发生在胚胎发育早期。
杂合体雌性在基因表达作用上是嵌合体（有些表达父源X染色体的基因，有些表达母源）。
这些粗略的概括自然很快被后来的研究所证实了。不过莱昂显然没有概括到位，他描述的情形有着非常严格的前提条件。美籍日裔学者大野乾(Susumo Ohno)指出，按照经典的解释，核型47,XXY就应该是正常男性；45,X就应该是正常女性。
那么事实如何呢？
核型为47,XXY是克林菲尔特(Klinefelter)综合征患者——那是一种在1942年由Klinefelter首先描述的病；1956年，布拉德巴里(Bradbury)在这类患者体内发现了一个巴尔小体；1959年，雅各布(Jacobs)和斯特朗(Strong)确认了病因是异常的核型。克林菲尔特综合征的表现就是睾丸小，功能低下，接近3%的患者不育。此外，核型49,XXXXY被称为变异型克林菲尔特综合征，变异型的患者还具有颅面和四肢多发畸形。此外，随着X染色体数量增加，智力下降也愈发严重。
核型为45,X的是特纳(Turner)综合征的患者，该病又称先天性卵巢发育不全(congenital gonadysgenesis)，1938年由由特纳描述，1959年由福德(Ford)发现病因是核型异常。其病征是身材矮小、 *** 和 *** 发育不全、外阴幼稚、卵巢发育不全乃至不育，等等。
换言之，也许并不是完全失活，也许仍有一些基因仍然保留着两份的表达剂量或至少是部分“复活”——事实上，10%-15%的X染色体基因实际上并未参与X染色体失活，例如小鼠的Smcx；有的还可能是失活后又重新复活的，例如G6PD-A，这些基因在女性体内的表达水平更高(Carrel &Willard,2005)。拟常染色体区(pseudo-autosomal region, PAR)的几十个基因全部都未参与失活——那是X染色体与Y染色体仍可交叉互换的区域，在(X/Y)染色体的两端分别有一个，短臂上的称作PAR1，有PGPL、ANTS、MIC2等基因；长臂上的称作PAR2，有SEY1、1L9K等基因，少数人(~2%)在离PAR1约700kb的地方还有一个PAR3(Veerappa et al.,2013)；又如，X染色体失活中心(X inactivated center, Xic)(Therman,1974；Matlei,1981)——该基因能够转录出一个非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)，称为X染色体失活特异性转录产物(X inactivation-specific transcript, Xist)，大约有15-17kb那么长，上有A,B,C,D,E,F六个关键而保守的区域和末端的一个多腺苷酸尾巴。一些诸如Oct/Pou5f14、Nanog、Rex1这样的多潜能因子(pluripotency factor)，以及Xic下游65kb的Xist控制元件(Xce)，对Xist RNA的转录都至关重要。Xic本身是逃避失活的，而Xic转录出的Xist则会越来越多，并逐渐将X染色体包被起来，Xist对转录的阻碍作用则依赖于A区。在Xist逐渐包被了X染色体之后，X染色体又经历了一系列甲基化和乙酰化的失去和另外一些甲基化、乙酰化、泛素化的建立，以及招募一些乱七八糟的蛋白质，部分核小体的组蛋白被部分替换为marcoH2A等一系列操作，最终成为了巴尔小体。
然而，至今也没人能完全理解到底是何种原因能够使失活X染色体的选择似乎完全随机的，此外又是为什么只在女性体内表达。（准确地说，这个问题应该表述为“人类究竟是怎么实现X染色体失活的随机机制的”。因为在有袋目，失活的那条X染色体一定是父源X染色体，（也就是说，有袋目动物是挺惨的，如果母源的X染色体发生失活突变，就算有父源X染色体在也不能拿来备用。）这被称作是“印记机制”。印记机制在小鼠胚胎外滋养叶外胚层和原始内胚层细胞系中存在。在此之前，雌性胚胎X染色体的表达剂量两倍于雄性胚胎。）除上面所提到的一些提示以外，还有一个猜想(Rastan,1983)认为存在一个“封闭因子”能使Xic处于封闭状态，导致这条染色体仍保持活化，其他X染色体被失活，相当于是一个能监测还没失活的X染色体有多少条的机制——然而封闭因子是什么却完全不清楚。同时，只保留一条X染色体，并且让其他X染色体都失活，这就是Ohno提出的“n-1规则”。此外，Ohno对剂量补偿机制进化的洞见还在于，他指出，原始的哺乳动物在Y染色体进化的过程中，X染色体的表达剂量逐渐提升到原来的两倍（因此女性的X染色体的表达剂量逐渐提升到原来的4倍），哺乳动物动物是在这个基础上，才进化出剂量补偿机制的。这一假说的证据由Adler et al.,1997首次给出，这个工作报道了一个X连锁的基因clcn4-2易位到常染色体上，导致其后代clcn4-2的表达剂量下降到原来的一半的现象，被视为连同Gupta et al.,2006和Nguyen &Disteche,2006以及后来的诸多研究，而似乎可以作为Ohno假说的证据。
在Xist抑制表达的具体机制的另一方面，又发现Xic的互补链，即Tsix（“Xist”反过来写）——严格来讲，不能说是互补链，因为Tsix不仅包含了Xic的互补链，还包含了Xic的启动子——如果Tsix被转录，Xist的表达就会被抑制。然而具体机制并未完全阐明。此外，Simon et al.,2013发现，活性X染色体和失活的X染色体的Xic等位基因相比，前者被高度甲基化。Masui et al.,2011认为Tsix在两条X染色体的不均衡的表达的原因可能是两条X染色体短暂的配对事件和持续进行下去的正反馈效应。
Allis et al., Epigenetics此外，影响X染色体失活的因素也很多，如果X染色体畸变或是易位，就可能导致这个过程并不完全随机。一种导致拥有两条X染色体的女性可能获得更长寿命的机制是在胚胎时期X染色体随机失活的过程中，正常的X染色体若被保留下来，就会比保留携带较多发生失活和有害突变的X染色体的细胞获得生存优势，从而使体细胞显得倾向于让更多的那条不正常的X染色体失活，而男性没有这种规避机制。这种机制对X染色体上能影响端粒长度的基因（如果有的话）也存在(Aviv et al.,2005)。癌细胞内则可能会存在两条X染色体都激活的情形，甚至多条X染色体（即便源于一个正常人的细胞）。但是，关于“备用性染色体”的解释实际上还有应该注意的，即对于那些发生在X染色体上对雄性来说会致死的突变，却可能并不会倾向于导致雌性死亡，但却会留存在杂合子的雌性体内，对雌性的寿命具有缩短作用，而对雄性来说，经历了纯化选择的雄性不会带有这种基因，这样的话，最终结果就可能是雌性寿命比雄性低。换言之，所谓的“性染色体备用”过程的最终结果，似乎还有赖于突变的害度（适应度的减损），同染色体性别寿命倾向于更长，并非是因为它们有“备用的另一条性染色体”，而是因为，会造成这种“备用效应”的突变占到了所有发生的突变的绝大多数。
总之，以上可能正是Xirocostas et al.,2020，也就是文首提到的那篇论文，会发现性染色体是同染色体的性别寿命更长的原因。（实际上，对备用机制的分析早有研究，见诸Holden, 1987; Austad, 2006; Oksuzyan et al. 2008等。）该研究对比了哺乳动物、鸟类、爬行动物和昆虫中的229个不同物种的寿命数据，发现如果雄性的性染色体是异染色体的话，则雌性寿命比雄性多出20.9%；若雌性拥有异染色体，则雄性寿命比雌性多出7.1%。这种差距暗示着剂量补偿和性染色体似乎无法完全解释男性的平均寿命要低于女性。
Xirocostas et al.,2020其他理由
似乎很显然X染色体无法完全解释性别寿命差的成因，所以必须寻找一些几乎在所有物种间都是通性的会造成男性寿命更短的因素。一个候选的例子是母亲的诅咒(mother’s curse)(Frank &Hurst,1996；Gemmell et al.,2004；Innocenti et al.,2011；Suchentrunk et al.,2010；Brandvain &Wade,2009；Hedrick,2012)。“母亲的诅咒”原本是指线粒体DNA(mtDNA)的母系遗传机制导致雌性与雄性之间线粒体遗传上的不均衡，雄性的mtDNA上产生的有害突变不会响应纯化选择机制（或者说选择筛(selective sieve)），导致雄性获得更大的mtDNA突变负载(mutational load)。（而这还可以导致雄性的mtDNA显示出更大的多型性。）而雌性mtDNA则会响应纯化选择，有害突变较少的雌性mtDNA更有可能被传至下一代。
这个假说的最直观的证据，例如一种叫做莱伯遗传性视神经病(Leber’s hereditary optic neuropathy)的线粒体遗传病，在男性和女性显示出了不正常的发病率（男性发病率是女性的将近4-5倍(Wallace,1992)）。从这种遗传病的发病年龄看来，男性似乎更容易比女性受到线粒体DNA致病突变的影响（易感性/脆弱性）。骨髓-胰腺综合征（又称皮尔森(Pearson)病）在男性和女性之间的严重程度的差别也具有类似的易感性偏向。
况且，考虑到线粒体与上千种核基因所编码的蛋白质保持着互作关系，不光是有氧呼吸和线粒体遗传病，还包括细胞凋亡（可了解“线粒体途径”）、活性氧系列（线粒体中的OXPHOS复合体I和III（或称ND1-ND6，ND4L和CytB）与之有关——事实上就是线粒体产生活性氧的地方）、阿尔兹海默病和帕金森病/路易体痴呆（线粒体参与了其发病分子机制——例如，路易体痴呆的一个细胞病理特征就是形成异常的招募具膜细胞器（线粒体正是其中之一）的包容物——路易小体和线粒体功能受损），乃至一些心脏疾病，（前面曾提到，心脏病作为国民健康第一大杀手的常客，也具有死亡人数的性别二态性——尽管这种现象可能还具有其他原因，例如女性胆固醇的高密度脂蛋白偏向。）况且这些互作网络在性别之间存在差别，线粒体基因组中产生的突变负载或许也并不会只影响与线粒体有关的功能，因此线粒体基因组的突变负载对雄性的单侧性影响具有潜在的广泛性。然而，在以前的很长一段时间里，科学家注意的是男性的生殖功能成为承受这种突变负载的性状的可能性，而这个观点也有研究(Innocenti et al.,2011)作为证据。（当然，读者也很容易想到，因为 *** 需要依靠功能正常的线粒体帮助它们抵达输卵管内并参与受精，这个特性也许可以部分解释男性对线粒体功能障碍的易感性。）而且Innocenti在2011年的这个工作发现了上百个表达在生殖组织中受到线粒体基因组突变负载影响的核基因（而且仅在雄性出现）。
尔后，Camus et al.,2012提供的证据将这个理论推广到寿命的问题上来，（研究的样本是来自世界上13个地区的果蝇线粒体单倍型品系，但研究者通过逾30代的传递将这些线粒体单倍型导入了相同的核基因背景，换言之，致力于消除因核背景的差异而带来的偏差，以便评估线粒体基因组的异变所带来的影响。）即线粒体基因组性别不均衡的突变负载会对两性的衰老模式的分化产生深刻影响，不同义(nonsynonymous)的单核苷酸多态性会导致不同个体之间的寿命差异变得越来越大。Camus的这个工作发现了mtDNA上有很多位点对雄性（果蝇）的寿命具有潜在的效应，并指出线粒体基因组不均衡的突变负载会成为动物的（寿命和衰老模式的）性别二态性自我强化的机制之一。此外，这项工作并不认为线粒体在雄性产生的负载是具有性别拮抗性的。
此外，随着表观遗传学领域研究的深入推进，未来的研究还会将“母亲的诅咒”的具体机制带入到这一领域里来。
另外一个候选的解释是来自行为学方面的。
在配偶抉择和性选择行为中，雄性大多处于高风险投资的状态（例如，较强的活动性和攻击性和与之相对应的体能和体力），而雌性则相反（例如，资源偏好（包括择偶和身体发育）和低活动性）。（但也有反例，例如红颈瓣蹼鹬、黄脚三趾鹑、水雉（约0.4%的鸟类）和一些螽斯等，介于下文要介绍的一些会导致寿命的性别二态性的解释，对这些动物的研究或许可以为性别寿命差异机制的理论的完善添砖加瓦。）这种“投资”既表现在发育上，例如绚丽的色彩，（例如雌性豆娘和雄性豆娘的体表色彩，雌性豆娘的色彩体表色彩使她们很具有隐蔽性，就连雄性豆娘都可能难以发现（可能是出于防止攻击 *** 配的需要），而雄性豆娘则经常因为色彩过于炫目而被捕食。）诸如角、鬃毛或长长的尾羽这样的装饰物或武器等等；也表现在行为上（例如，成年雄鹿为争夺雌鹿参加的精心设计的“咆哮比赛”、在战斗中获胜的大猩猩在开始生育之前对失败者婴孩的扼杀，等等。当然，行为和发育/生理当然具有统一性，雄激素被发现会增加性格和行为风格的攻击性）。据此可以推理，雄性会因为这种高风险投资而被更多地选择掉，导致寿命总体上变短；而雌性则更少被选择掉，这可能导致老年雌性的健康状况低于同龄雄性。而且，由于风险投资是在成年期的个体身上发生的，风险所带来的死亡基线的影响可以忽视（这表示老年雌性的相对负健康状况的负担所带来的对寿命的减损作用不足以逆转雄性高风险投资所引发的高死亡率而引起的较低寿命）。此外，由于更少的雌性被选择掉，值得推测的一个结果是女性虽然寿命会比男性要长（同年龄段死亡率比男性要低），但是女性的健康状况却可能比男性差，男性过早死亡的主要原因应当是致命疾病而非所有疾病的发病，这被称为发病率-死亡率悖论(morbidity-mortality paradox) (Verbrugge, 1988; Case and Paxson, 2005; Kulminsky et al., 2008)。
这可以解释一些两性之间内在的不同，例如雄性更低的免疫活性。如果资源有限，调整资源分配，使其更偏向于运动能力和生殖力而非免疫系统似乎就会受到选择。会不会与癌症发病率有区别呢？Thomas,F. et al.,2019提出了癌细胞驱动有性生殖的观点。这个工作提出无性生殖会将多细胞个体身上的癌症传给后代。受其启发，我们可以推测，因为我们是哺乳动物，母亲的罹患的癌症可能容易在妊娠过程中被传递给胎儿，而父亲则并不存在这个问题，为此，癌症发病率在雌性身上受到更多选择，而在雄性中显示出多态性，一些癌症的例子被发现确实可能通过母婴传播，可能是通过致癌病毒，例如I型人类T细胞淋巴瘤病毒(T-cell-leukemia/lymphoma virus type I, HTLV-1)、人类 *** 瘤病毒(human papillomavirus, HPV)等，直接通过母婴传播的癌症似乎可能性很低。然而，它们对癌症发病率的不均衡的进化所能贡献的作用，真的如想象中的那样大吗？这是个值得反思的问题。
另外一点值得注意的是，正因为生殖角色的二态性，一些母婴传播的病毒，例如风疹、水痘、寨卡和肝炎似乎都表现出对男性具有更大的杀伤力。对此，一个解释声称“病毒希望能够通过哺乳或分娩的渠道，由女性传播给孩子”。（见这个网址https://www.sohu.com/a/121766305_267106，作者暂时没有找到由相关研究而发表的论文。）这么说来，免疫力的差别可能并非女性死于传染病的可能性低于男性的现象的全部解释。
在行为的层面上，寿命似乎也与配偶制有联系。例如，研究发现，行一夫多妻制繁殖策略的物种，两性的死亡率差异远大于行一夫一妻制繁殖策略的物种(Clutton-Brock &Isvaran,2007；Promislow,1992；Moore &Wilson,2002)，原因可能是雄性为了争夺后宫而暴力争斗，导致雄性平均死亡率升高（换言之，寿命降低），也就是说，其本质无非是为雄性的高风险投资又开拓了一个新的方面。
例如，受伤可能会大大增加感染的可能性，竞争性附带的社会排斥所引发的社交逆境、心境低迷会降低免疫系统的活性，还可能导致寿命减少。（一个具体的例子是，个人收入或者家庭收入也可以影响寿命，是正相关关系。）最近已经有越来越多的研究表明社交和社会融入的关系对寿命的影响可能比吸烟与否和肥胖与否还要大。Hobbs et al.,2016（针对1200万人的样本进行了分析，）发现社交媒体如果适度并对线下互动是一种补充的话，将能够降低死亡率（提高寿命）；而Sharrow &Anderson,2016更是发现男性双胞胎的寿命竟然要长于女性（这一逆转很可能是正是出于同双胞胎兄弟的亲密社交关系，尽管双胞胎姐妹也会有同样的关系，但男性双胞胎从中似乎受益更大）。受其启发，我们会发现，女性在当下的社会中似乎的确比男性保持着与他人更多更密切的社交关系，而这竟然可能会成为使她们更加长寿的主要原因。
两性对繁殖的投资也能够为寿命的性别二态性提供可能的解释（尤其是在单方面多偶制的物种/种群中）。因为决定雌性个体和雄性个体的后代数量的因素不尽相同。对于雄性，只要繁殖能力正常，交配次数越多越好；而对于雌性，则必须尽可能地增加妊娠次数来产生更多后代(Gems,2014)。这便可能是为什么一夫多妻制和偷偷给一方霸主戴绿帽子的繁殖方式会被进化出来（也许本就存在，只是因为其低风险而没有被淘汰掉，可能还因为其收益而变得更加广泛了；当然，其出现的原因还有可能是防止近亲交配的需要）。提高交配次数的需要会不断选择旺盛的繁殖力，这似乎会导致从免疫系统那里分配走一些能量。而雌性增加怀孕次数的需要，则使更长的繁殖期受到选择，在客观上会对增加寿命做出选择。此外，育儿行为也可能会影响寿命差。哪个性别在种群中主要负责育儿，很有可能哪个性别的较长寿命就会受到选择（大部分情况是母亲），这可能可以解释为什么女性在生殖能力终结之后仍能生活很长一段时间。（事实上，很多男性到年老之后仍有生殖力。）
为此，甚至还有人提出了“祖母假说”(grandmother hypothesis)（Hawkes et al.,1999；Hawkes,2003），说的就是来自年龄更大的雌性——例如祖母的看护行为，可以提高自三代的成活率，同时又让子三代的母亲——雌性子二代很快再次进入繁殖期。但这个假说似乎是受到质疑的(Kachel et al.,2011)，因为其条件会受到死亡率基线的制约。不过，实际上，祖母的看护行为在最近的一项以378头母鲸的研究(Franks et al.,2019)中已经被观察到了。这个工作指出，实际上，虽然雌 *** 鲸的生育能力几乎在40岁之后就逐渐终结，但是她们的寿命却常常超过100岁。这个工作还发现，虎鲸奶奶死后，其孙辈在两年内死亡的概率暴增到其他虎鲸的4.5倍。
Franks et al.,2019动物行为的启示
既然谈到了动物的行为，我们就不应该忽视人类和动物在这方面尤其显著的差别。有趣的是，虽然男性争夺配偶的时代似乎已经趋于消失，新的因素却可能重新导致男性获得了更高的死亡率。我们上面粗略地说到了吸烟、酗酒和高危行业。实际上，吸烟行为与死亡率，或者与某些疾病的发病率/死亡率联系的研究和报告在网上几乎随处可见。我们不妨随便摘取一些来看一看：
Ma et al.,2018：2014年，吸烟在全美杀死了448865人，（占比全美35岁以上死亡人口的17.8%。）其中258456名男性和190409名女性，总死亡损失健康寿命年为6387021年。（其中加利福尼亚州最高，38182人和死亡损失健康寿命年508370年，但占比偏低。）吸烟在肯塔基、阿肯色、内华达、田纳西、西弗吉尼亚、俄克拉荷马和密苏里成为占比超过20%的死亡人口的死因，是最高的7个州。
Nash et al.,2016：70岁以上吸烟者在未来6年死亡的概率远高于非吸烟者，在30-69岁不同时间节点戒烟，总能显著降低死亡率，但不足以完全消除。在这个工作研究的160113名参与者中，非吸烟者死亡率12.1%，吸烟者死亡率为33.1%，16%的参与者在6.4年的随访期间死亡，吸烟者占到56%。
WHO,2012：30岁以上人群中约12%的人口死亡归因于烟草使用。
刘伯齐等,1999：对1986-1988年间死亡的100万例死亡家属进行家访调查，发现在35-69岁男性吸烟者中，肿瘤超额死亡为51%，呼吸道疾病超额死亡31%，血管疾病超额死亡15%，17.2%的呼吸道疾病死亡者归因于吸烟，70岁以上吸烟男性这三个数字分别为54%，15%，6%，24.0%。1990年，在中国，烟草造成约60万人死亡，其中男性占50万，2000年将达到80万。吸烟行为使城市人群肺癌死亡率提高了2.6倍。中年男性若不吸烟，可避免1/4的癌症死亡。在烟草引起的死亡中，最危险的因素分别是慢性肺病（45%）、肺癌（15%）、胃癌、肝癌、脑卒中、缺血性心脏病和肺结核（各5%-8%），2/3的男性在25岁以前开始吸烟，而戒烟者很少，持续吸烟者中约一半在中老年时期过早死亡。
WHO/卫生部等：世界每年因吸烟死亡人数为700万，其中110万来自中国（2019）。我国15岁以上人群吸烟率为28.1%，全国52.9%的成年男性吸烟（2012，可据此推算女性吸烟人口），吸烟总人口为3.16亿，女性烟民比例约2%（2015）。吸烟归因的死亡人数在2050年可能增长到500万。
Cai,2020指出，血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达在亚洲男性更（最）为主要，而亚裔吸烟者的ACE2水平明显高于不吸烟者，这可能是造成亚裔男性新冠发病率偏高的重要原因。
……
网络实际上，前面曾提到男性致死性疾病——包括脑血管病、肺气肿、冠心病、肝硬化、癌症、肾病等起病比女性更早，女性更容易遭受各种健康问题的困扰，但这些健康问题却多不至于致死。这也可以从不同的预期寿命评价指标上看出来：虽然期望寿命女性比男性要长，但是期望健康寿命却相反。
如果从死亡人数来看，2019年我国死亡人口998万人（国家统计局），也就是说，吸烟贡献了我国每年超过1/10的人口减少。另外，癌症、心脏病、脑血管病和呼吸道病合并起来对死亡人数的贡献可能超过七成（从《2019·中国卫生健康统计年鉴》中2018年的数据推敲，假设这四个数字相较2019年都增长了——很可能是实际情况），而这四类疾病在男性都显示出发病率和死亡人数较高。癌症和呼吸道病在男女之间的失衡最为严重，在2018年达到了5:3和16:11，而这两项似乎正是吸烟相关风险项。（值得顺带一提的是，与吸烟关系最为密切的肺癌无论在男性还是女性，无论在华南、西南、华东、华北还是东北都是死亡率第一大癌症。肺癌的死亡人数男女比在我国一度达到2。）——会不会具有内在关联呢？这是有待进一步研究的。
在其他行为上，或有发现女性参加健康风险行为的意愿度更低（例如吸烟、酗酒、药物滥用等），又有发现女性似乎偏好水果和低脂肪食物，而希望避免更多的肉和盐消费；女性使用健康护理服务频次高于男性，使用更多的治疗性药物，对维生素提出更多需求，等等(Waldron, 1985;Wardle et al., 2004，不过这些研究大多都是根据受访者的自我评估，而这可能受到主观因素的影响)。男性在汇报健康状况时，可能倾向于隐瞒一些病情（降低评价）；而女性在汇报健康状况是，则更有可能过度关注，对病情和疼痛做灾难性描述（特征是无助感、放大或者穷思竭虑）（升高评价），这可能是社会规范和社会期望的影响所导致的，但Case &Paxson,2005的工作却发现还有另外一个原因，就是实在的健康状况的差异。
为了了解行为可能会在多大程度上贡献寿命差，研究人员开始分人群调查他们的寿命差。例如Preston &Wang,2006估计吸烟对寿命差的贡献程度是20%。Luy,2003观察到巴伐利亚（德国）地区的尼姑寿命比僧人长2.3岁，与全德国平均的5-6岁的寿命差相比缩小了一半多。
Schünemann et al.,2016使用数学建模评估了行为对寿命差异的影响，其数据来自于2010年的美国人。这项工作分别评价了源于医疗保健需求的行为和加入不健康消费行为以后获得的行为对寿命差的贡献率，发现分别为70%和85-88%。
可见，行为差异对寿命差异的影响有多么巨大，另一方面，也巧不可阶地鼓励了聚焦于生物学原因的研究，还不如走得更远。
小结与展望
本文希望传达给读者的观念是平等地看待两性的差别，因此进行了大量的举证，平衡性的举证和剖析，试图向读者展示的是不利因素与有利因素的处处共存，而不是偏向性、概括性的结论。（而这一点竟反倒值得一些网文和流量文反思！）一方面，本文所列举的信息和分析必然尚有不到位、不完善、有失客观的地方。值得注意的是，不同的研究可能得出矛盾的结果，而即便没有矛盾，其结果或理论也未必是正确/真实的，即使是真实的，也未必能反映问题的全貌，也不足以在认识上对其抱有太高期望；另一方面，就是刚才说的，平等看待两性差别，就本文来说，其意义在于信息及其处理之外不应衍生任何刻板印象与偏见，读者可仅作为一次思想的旅行。
对两性寿命差及其衍生问题的研究促进了我们对进化和生理学的理解，仿佛已经使前人的工作的价值大大地超越了回答这个问题本身，通过这个问题而传达的视角几乎遍布了两性差异研究中的所有主要话题。这一方面是确实有很多的因素在影响男性与女性的寿命，另一方面，还因为很多的因素的影响具有非常的不确定性，而新的发现和关联可能潜藏在其中的某些角落中；另一方面，男性与女性的寿命差异的研究也为我们折射出诸多问题，包括涉及不健康消费的警示，例如必须正视癌症等严重疾病正在抬头成为时代病和现实下的应对方式、男性与女性在医疗方式和体系等方面所存在的需要引起而尚未引起注意的差异（例如，很多医疗和病例研究都是更多地基于男性而忽视了女性，致力于打破这一偏向的声音和努力正在全世界呈星火燎原之势）、对现代健康观念（包括心理上的、生理上的、社会关系上的，以及它们的结合与调和）的建构和呼吁，以及其所涉及的生活模式和行为特征与其他方面的社会因素所引起的矛盾的调和（例如某些男性慑于规范压力较少就医和降低病情体验评价、倾向于隐瞒一些心境障碍类精神疾病发病（或其病情遭到家属和同伴忽视和排斥）等就是鲜明的例子），等等。
尤其值得注意和反思的一个问题是，虽然男性平均比女性寿命低若干年，但是我国的男女比例却实际上长期在1.07乃至1.1以上，尽管近些年来连续下降。（2015年，我国总人口为137462万人，男性70414万人，女性67048万人，差值3366万人；2019年年末，我国总人口为140005万人，男性71527万人，女性68478万人，差值3049万人，实际上减小了，但仍然非常大（数据：国家统计局）。）
为此，一个合理的直接解释就是，从出生人口上来看，男性新增人口大于女性新增人口，而且这一比例很可能（一度）比男女比例还要大，以至于可以逆转男女寿命差异所引起的不均衡的偏向性（而实际上在欧洲、北美和日本，女性的数量实际上多于男性）。那么，是什么导致了出生人口的差别呢？这是一个生物问题还是一个社会问题？
“消失的女性”(missing women)——这一概念由Sen,1990（Amartya Sen是1998年诺贝尔经济学奖得主）提出，即表示在一些亚洲国家存在的男性数量显著多于女性的现象。他估计世界范围内可能有超过一亿女性神秘地消失了。对此，有一些研究已经为我们提供了启示，例如Li et al.,2011;2013分别指出，计划生育政策导致的有意阻止女性出生的行为，和B超技术的引进可能跟性别失衡有关系。此外，在印度和我国的一些落后地区，曾长期存在过杀婴或者早期境遇不等现象。但是研究似乎并未进行得像研究寿命差那样深入，关于解释这一性别失衡的可能的生物学因素的研究，也尚无很多定论，而这可能是由研究技术的局限或者是由于关注度不够导致的。对其中的生物学的研究，是否会再次带领我们进行新一轮的对性别差异的更为深入理解呢？
