本
文
摘
要
第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污 染，如:
(一)在分隔的区域内生产不同品种的药品;
(二)采用阶段性生产方式;
(三)设置必要的气锁间和排风空气洁净度级别不同的区域应当有压差 控制;
(四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染 的风险;
(五)在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防 护服;
(六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁; 必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测;
(七)采用密闭系统生产;
(八)干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置;
(九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用 筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施;
(十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成;
(十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当 规定贮存期和贮存条件。
污染防护一般应依据生产工艺流程的设计，从建筑布局、建筑材料、空调系统、设备选型、材料等方面进行控制，在生产过程中应通过对生产管理系统的各 个关键要素如人员操作、物料流转储存管理、厂房和设备清洁操作控制、生产环境监控等方面进行控制，减少或避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。
1.查看企业是否根据所生产产品的特性、生产工艺、生产组织方式(如生 产设施设备专用或共用)等方面分析生产过程中可能导致污染或交叉污染的情 形，并根据分析结果制定相应的防范措施
2.查看企业是否针对已制定的防范措施建立具体的管理和操作规程，并进 行必要的确认和验证;
3.现场检查企业是否按照所制定的规程要求采取措施，并考查措施的有效性
无菌制剂
应同时考虑是否满足无菌制剂附录第46条、第48条、第51~57条、第70条 第(四)款、第71条第(二)款、第72条第(一)款、第76~79条要求:
1.生产的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)应当采取措施降低污染; 2.应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响;
3.当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当 减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特 性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性;
4.应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应 当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目;
5.洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料;在无菌生产的过程 中，不得使用此类容器和物料;
6.应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染;
7.最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染;
8.应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时 以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准
9.应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间。 当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准;
10.应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证 生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用 介质(液体或气体)应当经过灭菌或除菌处理
11.除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用 料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定 的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均与灭菌介质充分接触;
12.干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无 空气进人。进人腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完 整性测试;
13.小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应 当采取适当措施防止产品受到污染;
14.无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染、熔封 的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验，其它包装容器的 密封性应当根据操作规程进行抽样检查;
15.在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间 后，检查其真空度;
16.应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查，如采用灯松 法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长， 当定期检查灯检人员的视力，如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证 定期检查设备的性能并记录。
原料药
应同时考虑是否满足“原料药”附录第30条、第33条要求:
1.病毒的去除或灭活:
1.1应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活;
1.2应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染 敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统;
1.3同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境 由前次纯化操作带人后续纯化操作,
2.污染的控制:
2.1同一中间产品或原料药的残留物带人后续数个批次中的，应当严格控 制。带人的残留物不得引人降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布 产生不利影响:
2.2生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染; 2.3原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染
生物制品
应同时考虑是否满足“生物制品”附录项下第45~51条要求:
1.向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应当检查并确保管路连接 正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错;
2.应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施，防止操作过程中产生的 悬浮微粒导致的活性微生物扩散;
3.培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、 碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌;
4.应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中应当采 取措施防止已处理的产品被再次污染;
5.使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在 原位消毒，完全灭活后方可移出工作区;
6.不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱。不同批次之间，应当 对层析分离柱进行清洁或灭菌。不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。 应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分离 柱的保存和再生应当经过验证;
7.对用于实验取样、检测或日常监测(如空气采样器)的用具和设备，应 当制定严格的清洁和消毒操作规程，避免交叉污染。应当根据生产的风险程度 对用具或设备进行评估，必要时做到专物专区专用、
中药制剂
应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第29-32条的要求:
1.在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
1.1处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥;
1.2应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗 涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤;
2.毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施; 3.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制 剂的提取用水应当采用纯化水;
4.中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的 再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。
第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施，并评估其适 用性和有效性。
1.询问企业有无定期检查和评估的计划、措施，如通过自检、再确认/验 证、产品年度回顾等;
2.查看企业是否有定期检查和评估记录，分析评估内容是否全面，评估结 果是否应用;
3.通过查看现场或查阅产品质量回顾及环境监控等结果的趋势分析数据, 了解企业防止污染和交叉污染的措施是否有效。
