本
文
摘
要
对人类有致病性的真菌有300余种，常见的感染性真菌病只有十几种，如担子菌门隐球菌病、子囊菌门念珠菌病、曲霉菌病、接合菌门毛霉菌病、其他如球孢子菌病，组织胞浆病等少见。大多在全身性真菌感染过程中而累及中枢神经系统（CNS），在脑膜和脑实质内形成真菌性炎症、脓肿和肉芽肿。
本节重点介绍隐球菌性脑膜炎、曲霉菌性脑膜炎、毛霉菌性脑膜炎。
隐球菌性脑膜炎
【概述】
隐球菌性脑膜炎（cryptococcosis meningitis，CM）是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的CNS的亚急性或慢性炎症性疾病。该病可见于任何年龄，以30～60岁成人发病率为高。在我国各省、市、自治区均有散在发病。其发病率虽然不高，但病情严重、治疗棘手、死亡率高。临床以颅内压增高及脑膜 *** 征为主要表现，极易误诊为结核性脑膜炎（TBM）。
【病因和发病机制】
隐球菌是一种土壤真菌，广泛地分布于自然界，存在于土壤、水果、奶类、某些植物，鸽子、火鸡及其他鸟类的粪便中，鸽子及其他鸟类可成为该菌的中间宿主。含有病菌的尘土是人类感染新型隐球菌的主要传染源。
新型隐球菌呈球形或卵圆形，有分芽及较厚的细胞壁，周围有较厚的荚膜，不耐高温。皮肤和黏膜是感染的最初部位，常从呼吸道侵入人体，引起肺部炎症，可被局限于肺部，或在机体免疫力低下时而经血行播散至CNS，也可以由鼻腔黏膜直接扩散至脑。
隐球菌是条件致病菌，只有当宿主免疫力低下时才会致病。因此，隐球菌感染更常见于有某些基础疾病如全身性免疫缺陷性疾病和慢性消耗性疾病的个体，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、恶性肿瘤、淋巴肉瘤、白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、结节病、结核病、肝硬化、糖尿病、肾病、器官移植者，严重创伤及长期大量使用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制剂或应用抗肿瘤化疗药物等情况中。但也见于并无上述基础疾病、发病原因不明者，且以青壮年为多见。部分患者的发病与鸽粪接触史有关。
隐球菌荚膜多糖是重要的致病物质，可使机体免疫抑制，不仅易致肺部感染，且易于全身播散。由于CSF中缺乏正常血清中所含有的补体和抗隐球菌生长因子，所以易导致隐球菌脑膜炎的发生。
【病理】
以脑膜炎性病变为主，脑膜增厚、充血、水肿，颅底软脑膜变化较著，半球表面病变较轻。蛛网膜下腔扩张，有胶冻状渗出物，沿脑沟及脑池可见小肉芽肿、小囊肿或小脓肿。脑实质损害较普遍，半球的灰、白质、基底核区、脑干及小脑等处均可有多数小囊肿汇集，也可有较大的肉芽肿。
显微镜下可见脑膜及蛛网膜下腔有淋巴细胞和单核细胞浸润，肉芽肿由成纤维细胞、巨噬细胞和坏死组织组成，囊肿内含有胶状物质和隐球菌，脑膜、脑室和脑实质病灶中均含大量隐球菌体。
【临床表现】
（一）起病形式
大多呈亚急性或慢性起病，病程迁延，进展缓慢，少数可急性发病。
（二）全身症状
早期可有不规则低热，少数有高热，并见寒战、精神萎靡、食欲减退等。
（三）颅内高压与脑膜 *** 症状
首发症状常为头痛，大多位于额颞区，最初为间歇性，逐渐转为持续性、进行性加重，伴有恶心、呕吐，背痛，视物模糊，部分患者有不同程度的意识障碍。可有脑膜 *** 征：颈项强直、Kernig征、Brudzinski征阳性。眼底视 *** 水肿常见，可伴有眼底出血。在晚期危重患者，当颅内高压失代偿时，可出现去脑强直现象，即四肢伸性强直、痉挛、严重时角弓反张，伴有意识障碍及瞳孔散大或两侧不等大，呼吸及循环功能障碍。其发作与脑干轴性移位、小脑幕疝或颅内压增高所致的脑血液循环障碍有关，为危险征象，可因枕骨大孔疝而致死亡。
（四）脑实质受损表现
精神障碍如淡漠、烦躁、易激动、人格改变、记忆障碍、意识模糊等，局灶性神经症状如痫性发作、肢体瘫痪、失语、感觉障碍及共济失调等。
（五）脑神经损害表现
以视神经为多见，如视力减退、视 *** 水肿，后期视神经萎缩，尚有展神经、动眼神经、面神经、听神经、三叉神经、舌下神经等受损之表现，多为脑底部蛛网膜下腔渗出粘连累及脑神经所致。
（六）其他表现
如合并有隐球菌肺炎可有胸痛、咳嗽、咳痰等表现。合并椎管内或脊髓内肉芽肿形成可引起脊髓压迫症。
【临床分型】
（一）脑膜炎型
以脑膜受损的症状为主。
（二）脑膜脑炎型
兼有脑膜及脑实质受损的表现。
（三）脑血管病型
血管炎引起脑梗死或出血，真菌性心内膜炎导致脑栓塞。
（四）颅内占位病变型
肉芽肿、脓肿、囊肿引起局灶性占位体征。
【辅助检查】
（一）脑脊液检查
1.CSF常规、生化检查 特征是“三高一低”，即CSF压力多有不同程度的增高，可高达300mmH2O以上，白细胞数增高（10～500）×106/L，以淋巴细胞为主，蛋白含量增高，糖含量降低。但上述改变并无特异性，与结核性脑膜炎很相似。在AIDS病患者上述改变可以不明显。
2.CSF微生物学检查为CM的确诊依据。
（1）CSF墨汁染色涂片镜检：CSF经离心沉淀后沉渣涂片做墨汁染色镜检可找到新型隐球菌，即显微镜下可见酵母样细胞，大小不等，圆形或卵圆形，壁厚，围以宽厚透明的荚膜，菌体周边为强折光形成的折光环。此法快速易行，但阳性率为30％～50％，故应反复多次检查，以提高检出率，减少误诊。经小脑延髓池穿刺或脑室引流较之腰穿所获取的CSF检查阳性率为高。
（2）CSF真菌培养、动物接种：用沙堡弱培养基进行培养，2～5天有新型隐球菌生长。用CSF接种小鼠需用20多天时间才能确定结果。二者结合涂片镜检，可提高阳性检出率，对确诊很有意义。
3.CSF免疫学检查
（1）隐球菌补体结合试验
（2）隐球菌乳胶凝集试验（CALAS）：可检测隐球菌荚膜多糖抗原，具有灵敏特异、迅速可靠、阳性率高的特点，根据其抗原滴度变化可指导治疗及判断预后。
（3）酶联免疫吸附试验（ELISA）：检测隐球菌荚膜多糖抗体有助于该病的诊断。
（二）血液隐球菌荚膜多糖抗原检测
若阳性则有重要意义。
（三）影像学检查
1.胸部X线片 隐球菌性肺部感染可有类似肺结核样病灶或肺炎样改变，少数为肺不张，胸膜增厚或占位影像。
2.头颅CT、MRI CT及MRI可见弥漫性脑膜强化，表现为脑底部、大脑镰、小脑幕及脑表面等部位脑膜强化。脑实质改变有脑水肿、囊肿、肉芽肿等。可有脑积水及脑萎缩改变。MRI对病灶的检出率明显高于CT，脑实质内的肉芽肿显示T1 WI等信号或略低信号，T2 WI信号可从略低信号到高信号，周围水肿为T2 WI高信号，虽然影像学改变缺乏特异性，但结合临床资料及实验室检查，对隐球菌脑膜炎的诊断、治疗及严重程度的评估可提供指导。也有部分患者影像学改变不明显。
【诊断及鉴别诊断】
（一）诊断依据
1.亚急性或慢性起病，部分患者为HIV感染者或罹患相应的基础疾病。
2.有颅内压增高及脑膜 *** 征之表现。
3.腰穿CSF有“三高一低”表现，即压力、有核细胞数、蛋白含量增高，糖含量降低。
4.CSF病原学检查 墨汁染色涂片镜检找到新型隐球菌，或培养有新型隐球菌生长为确诊依据，隐球菌荚膜多糖抗原测定有重要价值。
5.CT或MRI有相应改变。
（二）鉴别诊断
隐球菌脑膜炎需与其他真菌性脑膜炎、结核性脑膜炎（TBM）、脑脓肿、脑炎等相鉴别。根据临床表现、病原学、影像学检查可资鉴别。其中最易混淆的是TBM，有认为CM较之TBM颅内高压症状更明显，更易出现眼底水肿，CSF压力更高，但最终要靠病原学检查才能鉴别。因此，凡疑有颅内感染的病例，均应将CSF墨汁染色涂片找隐球菌、CSF及血液隐球菌荚膜多糖抗原测定作为常规检测，必要时应反复多次腰穿或行小脑延髓池穿刺、脑室引流进行CSF检测，以提高检出率。
【治疗】
（一）抗真菌治疗
抗真菌治疗中强调联合用药及多途径给药，通常当临床症状消失和CSF检查正常后，还需连续3次检测CSF无菌后方可考虑停药。治疗真菌的特效药物是两性霉素B（amphotericin B，AmB）、氟胞嘧啶（fluorocytosine，FC）、氟康唑（fluconazole，FCZ）。
1.AmB 为多烯类抗生素，能与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使膜的通透性增高、菌体内容物外漏而导致真菌死亡，同时有利于其他抗真菌药物进入菌体内，起到协同抗菌作用。AmB为目前治疗CM的首选药物，静脉滴注给药，也可鞘内注射。
静脉滴注：从小剂量开始，成人首次用量0.02～0.1mg/kg，一般用1mg，根据患者的耐受程度，以后每日或隔日1次，每次递增2～5mg，直至0.5～1.0mg/（kg·d），疗程视病情而定，可长达3～6个月，总剂量3.0～4.0g。注意事项：用药必须新鲜配制，加入5％葡萄糖液500ml中，避光缓慢静滴，6～8小时滴完，同时给予 *** 2～5mg，以减轻副作用。AmB的缺点是不易透过血-脑脊液屏障（BBB）。其副作用较重，急性反应有：寒战、发热，头痛，恶心、呕吐及食欲减退等。长期静脉应用还可能出现肝肾功能损害、心肌损害、电解质紊乱（低血钾多见）、贫血、白细胞减少、血栓性静脉炎等，故主张AmB与5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）合用，以减少用量，减轻副作用。
鞘内注射：由于AmB难于透过BBB，单用静脉给药疗效欠佳，因此可以合并鞘内注射给药以提高疗效。首次剂量0.05～0.1mg，以后每次增加0.1mg，直至每次0.5～1mg，每周2～3次，总剂量15～20mg。注射前先溶于1～2ml注射用水中，加用 *** 2mg，腰穿后用5ml CSF混合后缓慢注入，注药过程中亦可反复用CSF稀释。对有颅内高压者可先缓慢放出CSF直至脑压降至180mmH2O以下再行注药。当出现严重不良反应时应停止注药。静脉用药及鞘内注射合并应用可提高疗效，但后者为有创治疗，且有不同程度的不良反应，轻者出现头痛、恶心、呕吐及下肢麻痛等症状，重者可发生短暂的双下肢截瘫、尿潴留、意识障碍等，因此，对于鞘内注射是有争议的。美国感染病协会（IDSA）2010年修订的隐球菌病临床治疗指南（IDSA指南）指出：一般不鼓励采用AmB鞘内给药。
2.两性霉素B脂质体剂（LFAmB）近年来AmB剂型改造，推出LFAmB，包括AmB脂质体（LAmB）、AmB脂质体复合物（ABLC）和AmB胶质分散体（ABCD）。目前国内外研究及应用较多的是LAmB，LAmB可以选择性地进入真菌感染灶，在肺及脑内的浓度较AmB高2倍，而在肾中浓度甚低，较AmB低6倍，且增强了药物与真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，降低了药物与人体细胞膜胆固醇的结合力，从而提高了疗效并减轻了副作用。LAmB适用于因各种原因不能耐受AmB治疗如有严重副作用者、肾功能不全者、器官移植个体，也用于AmB治疗失败者。剂量及疗程：LAmB 3～4mg/（kg·d），静脉给药，治疗8周左右，改用FCZ治疗。LAmB的应用也是从小剂量开始，逐渐加量。LAmB不能用于鞘内注射。
3.5-FC 为嘧啶类药物，本品低浓度为抑菌药，高浓度为杀菌剂。作用机制是在真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU为一种嘧啶类似物，能阻止核酸合成，导致菌体死亡。本药易于透过BBB，单用疗效不佳，易产生耐药性，与AmB合用可提高疗效。剂量：成人50～100mg/（kg·d），分3～4次口服，连续用药3个月以上，或总剂量达500～1000g。副作用有恶心、呕吐，白细胞减少、血小板减少，皮疹，肝肾功能损害等。
4.氟康唑（fluconazole，FCZ） 为三唑类广谱抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜羊毛固醇转化为麦角固醇而达到抑菌的目的。口服易吸收，易透过BBB，耐受性好，毒性低，已得到广泛应用。剂量和用法：口服及静脉给药剂量相同，首剂400mg/d，以后200～400mg/d，静脉滴注，6～8周后改口服，200mg/d，疗程6～12个月。本品副作用较少，可有恶心、呕吐，腹痛、腹泻，头痛，皮疹，肝功能异常等。
5.伊曲康唑（itraconazole，ICZ）用于不能耐受FCZ者，200～400mg/d，治疗6-12个月，但IDSA指南强调应监测血药浓度。
6.伏立康唑（ioriconazole，VCZ） 为新型唑类广谱抗真菌药，通过抑制真菌的麦角甾醇的生物合成而起作用。用法，第1天每次6mg/kg，每12小时1次，以后每次4mg/kg，每12小时1次，静脉滴注。口服给药剂量同上，口服吸收好，生物利用度高，静滴及口服给药可以互换，但一般应先静脉给药2～8周左右，再改口服给药或改用FCZ治疗。
附：CM抗真菌治疗的策略
可参考美国IDSA指南更新版（2010）以及国内专家共识推荐的分期治疗、联合用药，分期治疗指将治疗分为诱导治疗、巩固治疗、维持治疗期，联合用药指在诱导治疗期间联合用药（多烯类＋氟胞嘧啶），而后续治疗用氟康唑。
IDSA指南更新版（2010）治疗建议：
A.HIV阴性患者抗真菌治疗建议
诱导治疗：AmB 0.7～1.0mg/（kg·d），静脉给药，不能耐受AmB者，用LAmB 3～4mg/（kg·d）替代治疗。联合FC 100mg/（kg·d），分4次口服，疗程≥4周。
巩固治疗： FCZ 400～800mg/d，疗程8周。
维持治疗：FCZ 200mg/d，疗程6～12个月。
B.HIV阳性患者治疗建议
诱导治疗：AmB 0.7～1.0mg/（kg·d），静脉给药，不能耐受AmB者，用LAmB 3～4mg/（kg·d）替代治疗。联合FC 100mg/（kg·d），分4次口服，疗程至少2周。
巩固治疗：FCZ 400mg/d，疗程8周；不能耐受FCZ者，用ICZ 400mg/d替代治疗。
维持治疗：FCZ 200mg/d，疗程≥1年。
C.器官移植者治疗建议
诱导治疗：LAmB 3～4mg/（kg·d），静脉给药。联合FC 100mg/（kg·d），分4次口服，疗程2周。
巩固治疗：FCZ 400～800mg/d，口服，疗程8周。
维持治疗：FCZ 200～400mg/d，疗程6～12个月。
CNS隐球菌感染诊治国内专家共识：
A.HIV阴性患者治疗建议
诱导治疗：AmB 0.5～1mg/（kg·d），静脉给药，有肾脏疾病者用LAmB替代AmB治疗。联合FC 100mg/（kg·d），口服，疗程至少8周。
巩固治疗：FCZ 200～400mg/d，疗程12周，或ICZ 200～400mg/d，疗程12周。
维持治疗：FCZ 200mg/d，口服，疗程6～12个月。
B.HIV阳性患者治疗建议
诱导治疗期，用AmB＋FC联合治疗，疗程2周；巩固治疗用FCZ 400mg/d，疗程10周。或诱导治疗用VCZ＋AmB＋FC联合治疗，2周后停用VCZ，继续用AmB＋FC治疗12周。
不论用何种方案均需用FCZ 200mg/d，终生维持治疗以预防复发。
（二）颅内高压的处理
降低颅内压，减轻脑水肿，防止脑疝发生是降低CM死亡率的重要措施。
1.脱水剂的应用 包括20％甘露醇、甘油果糖、利尿剂的应用。
2.腰穿放CSF减压 为IDSA指南推荐的措施，被认为是有效快速的降颅压方法。腰穿后测压，缓慢放出CSF 5～10ml或将CSF压力降至180mmH2O以下，隔天一次。国内学者认为可在放CSF后作AmB鞘内注射，7～14次为一疗程。此方法可在短期内排掉炎性CSF，降低颅内压，但若有脑积水存在或有脑疝风险时不宜作腰穿放液。
3.侧脑室穿刺引流术 对于存在脑积水、颅内高压明显时，该手术能立即降低颅内压，减少脑疝的威胁，以赢得进一步抗真菌治疗的时间。脑室外引流管可以放置7～14天。
4.脑室腹腔分流术 适用于已作过脑室外引流术拔管后仍颅内高压或脑积水者。
5.去骨瓣减压及病灶切除术 对于脑水肿严重又无明显脑室扩大而不能作脑室引流术者可作去骨瓣减压术。若有较大肉芽肿形成而有占位效应者可手术切除病灶。
（三）一般治疗
如基础疾病的治疗，加强营养，保持水、电解质平衡，防治并发症，保持呼吸道通畅以及对症支持治疗等措施也至关重要。
毛霉菌性脑膜炎
该病为毛霉菌感染所致的急性或慢性CNS疾病。
【病因及发病机制】
毛霉菌是广泛存在于自然界的腐生菌，常见于 *** 物质及土壤中，为条件致病菌。当人体免疫力低下如患有AIDS、菌群失调或慢性消耗性疾病时可能引发毛霉菌病。毛霉菌孢子通过呼吸道、皮肤黏膜侵入人体，引起肺部或鼻、鼻窦、眼眶周围软组织感染，严重时引起多器官或系统感染。CNS毛霉菌病的感染途径，一是经血行播散至脑，二是经头、面部组织直接向颅内蔓延。在急性期引起脑膜及脑组织的局限性炎症、化脓性改变。亚急性期有肉芽组织形成。病灶内有大量粗细不等的无隔菌丝，呈直角或不规则分支，菌丝易侵犯血管全层，造成血管坏死或菌栓形成，导致脑梗死或脑出血。
【临床表现】
（一）CNS感染的表现
主要是颅内高压、神经功能受损及脑膜 *** 征的表现：头痛、恶心、呕吐，眼肌麻痹、海绵窦综合征，偏瘫、抽搐，意识障碍，颈项强直、凯尔尼格征阳性等。
（二）鼻、眼原发病灶的表现
鼻腔、鼻窦出现黑色坏死，鼻腔内可见暗红色血性分泌物，鼻甲骨变黑及坏死。眼球突出、眼部充血、眶周疼痛、眼睑下垂等。
【辅助检查】
（一）脑脊液检查
CSF压力增高、细胞数增多、蛋白含量增高、糖含量降低。CSF涂片很难发现菌丝及孢子，但培养可能有阳性结果。
（二）查找菌丝
取鼻腔及眼部分泌物、CSF、鼻甲或鼻窦组织、脑组织活检标本，经10％氢氧化钾处理后，在显微镜下发现宽大的菌丝。
（三）头颅CT及MRI
可见鼻、鼻窦或眼部感染征象，能发现颅底脑膜、脑实质内病灶如脓肿、肉芽肿改变，半球深部出血、梗死以及海绵窦血栓形成等，对本病的诊断有重要价值。
【诊断及鉴别诊断】
（一）诊断依据
1.病史中有导致免疫功能低下的基础疾病。
2.有颅内感染的表现。
3.有鼻、鼻窦及眼部感染的表现。
4.腰穿CSF有炎性改变，CSF可培养出黄绿色菌落。
5.病灶分泌物、组织镜检可发现毛霉菌菌丝。
6.CT及MRI表现作参考。
（二）鉴别诊断
需借助于病原学检查与其他原因引起的脑脓肿及非特异性肉芽肿相鉴别。
【治疗】
该病预后差、死亡率高，单用药物治疗效果不好，药物治疗同时手术清除病灶，可降低死亡率。
（一）抗真菌治疗
参考隐球菌性脑膜炎治疗，用AmB治疗有效。
（二）手术治疗
对于鼻腔、鼻窦、眼眶周围病灶及较大的颅内病灶应进行清创及手术切除。
（三）其他措施
控制颅内高压、治疗基础疾病、高压氧治疗、对症支持治疗等。
曲霉菌性脑膜炎
该病是曲霉菌引起的颅内感染。
【病因及发病机制】
曲霉菌广泛存在于自然界以及人体表面及体内，为条件致病菌，只有当机体免疫力低下时才能引起曲霉菌病，偶可经血行播散引起脑膜炎。人类主要由呼吸道吸入曲霉菌分生孢子，引起支气管或肺部感染，或引起鼻、眼、耳部感染。既可经血行播散入脑，也可自邻近器官如鼻、鼻窦、眼眶病灶或耳直接蔓延入颅内。进入脑内的病菌可通过孢子和菌丝在脑膜及脑实质内生长，引起的病理改变有以下几点：①颅内化脓性病变：有脑膜炎、脑膜脑炎或脑脓肿改变；②肉芽肿改变；③血管病变：可有真菌菌丝所致的血栓及栓塞，真菌性动脉瘤及动脉瘤破裂所致的脑出血及SAH。
【临床表现】
（一）颅内感染表现
有头痛、恶心、呕吐及眼底水肿等颅内高压表现，有局灶性定位体征如海绵窦综合征、偏瘫等，有脑膜 *** 征如颈项强直、克氏征阳性，偶有痫性发作。但以上表现与其他原因所致的颅内感染及占位病变难以鉴别。
（二）肺部、鼻、眼部感染的表现
咳嗽、咳痰，鼻塞、鼻腔分泌物增多、鼻窦区压痛，视力减退、角膜溃疡，眼眶周围软组织炎症、眶尖综合征等。可能发生曲霉菌败血症而造成多个脏器脓肿而引起严重的全身感染征象。
【辅助检查】
（一）脑脊液检查
CSF压力增高、有炎性改变，CSF涂片很难发现曲霉菌的菌丝及孢子，但可培养出黄绿色菌落。
（二）感染坏死组织或分泌物曲霉菌培养
可呈阳性。
（三）PCR扩增曲霉菌DNA检查
可用于CSF及组织标本检测。
（四）头颅CT及MRI检查
可发现局灶性前颅窝及脑实质内病灶、灶周水肿，增强扫描病灶可有强化。可见鼻腔、鼻窦、眼眶组织感染坏死征象。
【诊断及鉴别诊断】
（一）诊断依据
1.在眼、鼻或全身曲霉菌病临床表现的基础上出现CNS感染表现。
2.有导致机体免疫力下降的基础疾病。
3.CSF培养出曲霉菌，但阳性率低。
4.局部病变组织或分泌物病理检查或微生物学检查阳性有助于明确诊断。
5.影像学改变作参考。
（二）鉴别诊断
应与其他病菌引起的颅内感染及颅内占位病变相鉴别，病理及病原学检查至关重要。
【治疗】
本病预后较差、病死率较高。
（一）抗真菌治疗
参考隐球菌性脑膜炎治疗，用AmB、VCZ治疗，也可用卡泊芬净或米卡芬净治疗。
（二）手术治疗
清除鼻部、眼眶周围病灶，对于颅内较大病灶也可手术切除。
（三）其他措施
控制颅内高压，积极治疗基础疾病，对症、支持治疗。
（孙昌兰）
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