本
文
摘
要
中国是肝病大国。据不完全统计，每年新发肝衰竭病例超50万，急性肝衰竭病人的28天死亡率高达50%。
一般来说，目前最有效的治疗方案为肝移植，但高昂的治疗费用和紧缺的肝源使得每年只有不到1%的患者才能接受肝移植手术。
肝衰竭治疗未被满足的临床需求巨大，市场规模达千亿元。
近日，中国首个生物人工肝获批 IND。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
研究员惠利健
作为技术研发者表示：
这标志着我国首个生物人工肝产品
即将进入国内注册临床试验阶段。
据悉，这也是目前国际上唯一
处于临床阶段的生物人工肝产品。
“生物人工肝技术是从实验室的基础研究发展起来的源头创新，是真正意义上的First-in-Class的创新。”
早在2011年，惠利健就已经突破了“肝样细胞”体外培养技术，并且，相关研究成果先后在Nature、Cell Stem Cell、Cell Research等国际重量级期刊发表，同时获得2011年“中国科学十大进展”的殊荣。
回顾从Nature基础研发
到生物人工肝真正产业化的十年历程，
惠利健说：
此项技术源自上海成长于上海。
在过去十多年里，
我们受到上海市科委
和几个区 *** 的大力支持，
这也使得微知卓成为了
上海本地创新生物医药企业的代表
以及中国创新药
走上‘全球新’道路的典范。
“技术萌芽期的第一笔支持经费”
介绍如今已经落地产业化的生物人工肝项目时，惠利健表示：
最早是市科委，
当时了解到
我们生物人工肝项目时，
甚至从项目在很萌芽的状态时，
就判断这个科技项目
本身是领先的，
是有扎实科学基础的。
于是就坚持长期关注和支持。
事实上，相对于肾衰患者采用的透析技术，人工肝系统的研究起步更晚。最早的生物人工肝由于缺乏细胞来源，采用动物肝细胞或者人类的肝肿瘤细胞来解毒。这些细胞作为传统生物人工肝的种子细胞，有的安全性存在隐患，有的功能性达不到要求，亦或是来源有限，无法大规模工业化生产，使得以这些细胞为种子细胞的生物人工肝难以实现真正的产业化。
“而我们通过细胞转分化技术获得的肝样细胞（hiHep细胞）具有与人原代肝细胞可比的代谢解毒、蛋白合成分泌功能，而且可以在体外大规模扩增，进行GMP条件下的制备和冻存，是能够真正实现产业化开发的技术。”惠利健说。
“当时市科委支持了我们第一笔经费，主要用于研究如何扩增细胞。整个项目过程，从细胞扩增到大动物研究再到临床相关的研究，市科委做了一系列的相关支持。”
“生物人工肝产品太新了，
怎么申报？”
相对于其它生物药，细胞疗法的CMC复杂性和难度更大。
惠利健介绍，此次生物人工肝产品在向药品审评中心报批路径的选择上也曾经遇到过困难。“先前很多专家认为这个产品是医疗器械，我们就向上海市局递交了医疗器械的创新申请材料；国家局在审核公司提交的材料后，建议我们先对产品进行属性界定。但因为产品太新了，如何定性？大家都没有经验借鉴。这个关键的时候，市科委又帮我们一步步牵线搭桥，产品才得以顺利定性。”
最终，生物人工肝属性界定为“以药物作用为主的药械组合产品”。此后，生物人工肝的临床申报从创新医疗器械的申报转向药物的申报。
“这中间虽然经历了曲折，但我们对生物人工肝产品也有了更深层次的认知，为后续开发提供了宝贵经验。”
今年11月，上海微知卓生物科技有限公司（以下简称“微知卓”）宣布，国家药品监督管理局药品审评中心已批准了微知卓自主研发、全球创新的生物人工肝产品血浆生物净化柱在中国用于治疗乙型病毒性肝炎等引起的慢加急性肝衰竭的新药临床试验申请。据了解，微知卓的血浆生物净化柱是以细胞药为主的药械组合产品，也是生物人工肝系统的核心组件，这标志着我国首个生物人工肝产品即将进入国内注册临床试验阶段。
对于全行业来说，这是目前第一个以细胞制品为主的药械组合产品进入IND阶段，第一个采用转分化技术构建生物人工肝的种子细胞，也是目前国际上唯一处于临床阶段的生物人工肝产品，对于整个生物人工肝产业是一个促进作用，也给这个行业提供了指引和参照。
微知卓董事长兼CTO潘国宇介绍：
微知卓的生物人工肝产品不仅有技术创新，它的疗效和安全性也在临床前和临床研究中得到了初步的验证。在进入注册临床前，团队已经完成了十余例由研究者发起的临床研究，疗效显著，患者病情明显好转，生存率大幅提升。要把一项创新技术从实验室推向工业化并不是一件容易的事。目前国内还有几家公司也在开展生物人工肝的研究。微知卓希望和同行一起把这个产业往前推进。
目前，微知卓的生物人工肝是一个体外的肝功能支持系统，未来还会从体外的治疗转为体内的治疗——微知卓的另一项全球创新的原代肝细胞体外扩增技术（ProliHH技术）将来可以为体内肝细胞的移植提供充足的细胞来源。“同时，我们还会从肝细胞的移植进一步拓展到肝脏组织移植，甚至整个生物工程肝脏的移植，这样未来就有可能取代当前的肝移植，从源头上解决肝源不足的挑战，具有非常重要的社会价值和经济价值。”
潘国宇表示：
肝衰竭是一种存在巨大未满足的临床需求的疾病，对于这样的危重症疾病，我们国家非常鼓励创新疗法的出现。
据悉，惠利健获得了上海市自然科学一等奖、青年科技杰出贡献奖，上海市优秀学科带头人计划支持，该项目也获得国家科技部“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重大专项、中科院弘光专项、上海市科技创新行动计划等重点支持。
加强基础研究、注重原始创新是我国近几年的重要战略之一，此次“生物人工肝”获批IND对基础科研而言，是一种莫大的支持和鼓励。随着越来越多的高校、科研机构加入First-in-Class创新药物的研究，相信会涌现出越来越多的“中国创造”。
一枚“中国创造”生物人工肝
从实验室到产业化落地，
是理想照进现实的十年，
也是科学家和市科委携手奔赴前行的十年。
