本
文
摘
要
基因工程改造的免疫细胞正在挽救癌症患者的生命。而这，或许只是一个开始。
在医生眼里，蕾拉·理查德兹（Layla Richards）是一名罹患白血病的小女孩。她接受过很多次化疗以及一次骨髓移植。但癌细胞仍在不断扩散。到去年6月，这名12个月大的孩子已经处于病危状态。她的父母乞求说：“还有其他治疗方法吗？”
有。在这个女孩所在的伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的冷柜中，保存有一瓶白血球。这些经过基因改造的细胞可以追踪并摧毁白血病细胞，但该院尚未获得相关测试许可。作为最广受非议的基因工程疗法，这些细胞经历了四次基因改变，其中有两次改变是通过新的基因组编辑技术实现的。
很快，大奥蒙德街医院的一名医生就给赛莱克蒂斯（Cellectis）打去了电话。赛莱克蒂斯是一家成立于法国的生物技术公司，现总部位于美国曼哈顿东区。该公司发明了一种名为TALENs的基因编辑方法，即通过活细胞中的DNA剪切和修复，进行癌症治疗。“我们接到了一个电话。医生说，‘我们收治了一名缺乏T细胞的小女孩，现在已经无计可施。’”赛莱克蒂斯首席执行官安德烈·舒利卡（André Choulika）说，“他们希望获得一瓶还在质量控制测试阶段制造的T细胞。”
医生希望将蕾拉作为一个“特例”，即通过未经临床试验的药物进行治疗。这是一场赌注，因为这种疗法仅在小鼠身上试验过。如果治疗失败，赛莱克蒂斯的股价和声誉将会大跌，而即便取得成功，该公司也可能会遭到监管机构调查。“一边是对生命的挽救，一边是对坏消息的规避。”舒利卡说。
繁荣时代
通过上市，免疫工程初创公司筹集了大量资金用于开展人体试验。
公司名称 IPO募集资金 上市时间
凯特制药 1.34亿美元 2014.６
朱诺治疗 3.04亿美元 2014.12
贝利卡姆制药 1.60亿美元 2014.12
赛莱克蒂斯 2.28亿美元 2015.3
赛莱克蒂斯是从2011年开始研发这种疗法的，当时纽约和费城的医生报告说，他们已经发现了控制T细胞（即免疫系统中所谓的杀伤性细胞）的方法。他们表示，他们能够从一个人的血液中提取T细胞，然后通过一种病毒，在这些细胞中注入新的DNA指令，使之杀灭白血病中的癌变血细胞。目前，这项技术已经在超过300名患者身上进行了测试，效果显著，通常都是完全缓解。十余家制药公司和生物技术公司正致力于将这种疗法推向市场。
赛莱克蒂斯开发的T细胞还有更为广泛的应用。先前的疗法使用的是一个人自己的细胞。但有的患者，尤其是像蕾拉这样的孩子，体内并没有足够的T细胞。
有先见之明的赛莱克蒂斯决定利用基因编辑技术开发高度工程化细胞，但最终目的却很简单，即实现T细胞——由捐赠者的血液制造而成——的“普遍”供应。该公司仍会在T细胞加入新的DNA，但同时，它也会利用基因编辑技术，删除T细胞中用来搜寻外来分子的受体。
“T细胞具有巨大的杀伤潜力。但问题是，你不能将X先生的T细胞注入Y先生体内。”舒利卡说，“它们会把Y先生视为‘非自我’，并发起全力攻击。这样一来，患者就会陷入危险境地。”但如果T细胞经过了基因编辑技术处理，比如保存在大奥蒙德街医院冷柜中的那些T细胞，这种风险基本可以消除。而这，也是所有人所希望的。
去年11月，大奥蒙德街医院宣称蕾拉的病已经治愈。英国媒体竞相报道这则感人故事，对这名勇敢的女童和敢于作为的医生大加赞赏。铺天盖地的头版报道让赛莱克蒂斯的股价大幅飙升。两个星期后，制药公司辉瑞（Pfizer）和施维雅（Servier）宣布它们将以4000万美元的价格收购这一疗法。
虽然蕾拉案例的很多细节至今没有披露，一些癌症专家也表示工程化T细胞在其治疗中所发挥的作用仍不明朗，但她的康复让人们把注意力聚焦到了“免疫工程”以及免疫系统的控制和操作上，因为这方面的进步将会给癌症治疗带来意想不到的突破。此外，这些进步还会催生用于治疗HIV和自身免疫疾病如关节炎和多发性硬化症等的新疗法。
免疫工程时间线
5亿年前 ：颌鱼最先进化出“适应性”免疫力——通过特化细胞了解、记忆和应对威胁。
1796：爱德华·詹纳（Edward Jenner）将牛痘脓胞中的物质注射到一名男童体内，以预防更为致命的天花病毒。这被认为是我们人类的第一种疫苗。
1893：纽约外科医生威廉·科莱认为癌症可以通过免疫反应治愈。他利用活细菌即所谓的“科莱毒素”治疗肿瘤。
1903：德国医生保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）以其提出的免疫系统理论而获得诺贝尔奖。他引入了“仙药”（Wundermittel）理念，亦称“魔弹”（magic bullet），可以说是当下靶向药物的前身。
1971：美国总统理查德·尼克松（Richard Nixon）宣布发起“抗癌战争”。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的预算随之升至3.78亿美元，按当前币值计算约为21亿美元。现在，该研究所的预算为49.5亿美元。
1981：HIV大流行拉开序幕。1987年，首个抗逆转录病毒药物——叠氮胸苷（AZT）上市销售。时至今日，HIV疫苗仍在研发中。
1983-1987：科学家发现了T细胞抗原受体。杀伤性T细胞通过这种抗原受体区分病毒感染细胞和癌细胞。
2000：法国治愈两名免疫缺陷儿童。这也是基因疗法在治疗“气泡男孩”病中的首次成功运用。医生将一种缺失的基因植入到他们的骨髓中。
2011：首个免疫检查点抑制剂——易普利姆玛（ipilimumab）在美国获批用于治疗晚期黑色素瘤。该药物会释放T细胞。在很多患者身上，治疗效果显著。
2011：美国宾夕法尼亚大学的卡尔·朱恩（Carl June）宣布通过基因改造的T细胞攻克白血病。
2015：美国前总统、90岁的吉米·卡特（Jimmy Carter）接受免疫疗法治疗黑色素瘤和脑癌。后期脑部扫描显示肿瘤消失。
2016：鉴于免疫疗法的“神奇进展”，美国总统贝拉克·奥巴马（Barack Obama）和副总统乔·拜登（Joe Biden）宣布启动攻克癌症的新的“登月计划”。
已知“杀手”
人类免疫系统被称为大自然的“大规模杀伤性武器”。它拥有十余种主要细胞类型，其中包括多种T细胞。它会抵御从未见过的病毒，抑制癌症（尽管并非总是如此），而最主要的，是避免伤及自己的身体组织。它甚至还有记忆功能，而这也是疫苗接种的依据。
100多年前，美国外科医生威廉·科莱（William Coley）注意到，有时候意外感染会让肿瘤消失。随后，科莱将链球菌培养基注入到癌症患者体内，发现在部分病例中出现了肿瘤收缩的状况。1893年发表的这一发现表明，免疫系统是可以对抗癌症的。但它的工作原理是什么呢？直到最近，这个问题的答案仍不明晰，而癌症免疫疗法则被认为是一个失败的理念。
但科学家逐步绘出了控制免疫系统与肿瘤互动方式的分子网络。而在过去的几年里，基于这些洞见，医药公司和实验室开始研究修复免疫系统的行为。
“经过40多年的科学研究，我们了解了肿瘤细胞和免疫系统对话的一般本质。”麻省理工学院（MIT）下属科赫综合癌症研究所（KochInstitute for Integrative Cancer Research）生物学家、1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者菲利普·夏普（Philip Sharp）说，“我们试图介入这一对话，使之发挥治疗作用。目前我们仍处于5岁儿童的认知水平上。我们知道这里有名词，也有动词，但词汇表的多样性仍在绘制中。”
在所有提议中，最极端的方法是改变T细胞内的基因指令，目前通过TALENs或最新的CRISPR等基因编辑技术可以轻松做到。去年，基因编辑初创公司爱迪塔斯医药（Editas Medicine）和英特利亚治疗（Intellia Therapeutics）均与研发T细胞疗法的公司签署了合作协议。“这是一个完美的开始。”加利福尼亚大学旧金山分校研究人员杰弗里·布鲁斯通（Jeffrey Bluestone）说，“免疫细胞是运转良好的机器，但我们可以让这种运转更加顺畅。”
基于过去几十年的研究工作（以及与免疫学相关的诺贝尔奖成果），研究人员已经发现了很多重要细节，包括T细胞如何识别和杀灭入侵者等。透过显微镜，我们可以看到这些细胞会展现出类似于动物的行为：爬行，探查，然后抓住另一个细胞，向其注入中毒性颗粒。“令人兴奋的是，它们具有四处移动的能力；它们是自主的。”加利福尼亚大学旧金山分校合成生物学家温德尔·利姆（Wendell Lim）说，“免疫细胞会同其他细胞对话，会释放毒物，可改变微环境，具有记忆功能，并可实现自我增殖。我觉得它们就像小机器人一样。”
利姆正在他所谓的“合成免疫学”领域开辟新天地。今年和去年，他制造了一些未来派T细胞。目前，这些细胞只在小鼠身上进行过测试。只有在注入特定药物的情况下，它们才会发起靶向搜寻和杀灭行动。也就是说，这一特征可以让这些细胞在特定的时间和地点发起行动，即利姆所称的“遥控”。他设计的另外一种T细胞涉及“两级事务”，即只有当它在某种癌细胞中锁定两种不同的标记后，才会发起攻击行动；这相当于对敌对细胞采取双重确认。利姆称其为传感电路或“谷歌高级搜索”。
这些工作至关重要，因为将T细胞靶向到肝、肺或脑的肿瘤中是非常危险的，有些患者在试验阶段就不幸身亡。这里的问题，就在于误杀。到目前为止，还没有出现仅攻击癌细胞的轻松方法。利姆成立了一家名为细胞设计实验室（Cell Design Labs）的初创公司，致力于实现其工程理念的商业化。虽然他拒绝透露所募集资金的具体数额，但他也表示，任何从事T细胞研究工作的人都会为之震惊。“这样的结果令人惊叹。”他说。
抢滩布局
现在，参与免疫疗法研究的不仅仅是世界上最大的制药公司，还有全球技术公司。去年谷歌在麻省理工学院举办了两场有顶级免疫肿瘤学家和生物工程师参加的峰会，旨在确定免疫疗法的哪些部分可以“谷歌化”。与会人员表示，这家搜索巨头对迅速发展的新的肿瘤活检技术的研究非常关注。这些技术方法或可产生关于免疫系统细胞的大数据，比如它们在肿瘤内的具体活动，以及它们如何对肿瘤产生影响等。
到目前为止，谷歌的生命科学部门——Verily还没有公布其在癌症免疫疗法方面的计划。但在纽约联合广场，我遇到了Facebook前雇员、现担任西奈山医院及医学院下属实验室负责人的杰弗里·哈默巴赫尔（Jeffrey Hammerbacher）。在一间灯光明亮的阁楼，他和12名程序员也在研究T细胞，满脸倦容，看起来就像是疲惫不堪的外科医生。他正在开发可解释患者癌细胞中DNA序列以及可从中预测杀伤性T细胞反应的软件。
西奈山有可能从今年开始从事临床试验。患者会被注入一剂异常蛋白片段，而按照哈默巴赫尔的软件的预测，这些片段会训练T细胞攻击癌细胞。“有趣的是，我们向美国食品药品管理局（FDA）提交的并不是分子而是算法。”他说，“这或许是最早将程序输出作为疗法的案例之一。”
今年1月，朱诺治疗以1.25亿美元的价格收购专注于单T细胞DNA测序的波士顿公司AbVitro。现在，该公司正试图确定癌细胞中的活跃T细胞，并对其受体展开研究。朱诺医疗首席科学家海厄姆·列维茨基（Hyam Levitsky）表示，原先需要7个月才能完成的实验现在只需要7天。而数据累积也越来越多：平均一次实验可产生100GB的信息。“很多事情都是技术驱动的。”他说，“这些问题的出现已经有一段时间了，但却无法找到答案。现在，通过新技术，我们可以以前所未有的方式审视它们。”
超越癌症
去年3月，辉瑞任命林家扬（John Lin）担任公司旧金山生物技术部门的负责人。该部门负责癌症药物开发，最近又开始制造工程化T细胞。林家扬表示，他的公司早在媒体报道蕾拉事件之前就已同赛莱克蒂斯展开磋商，当时甚至都没有人料到她会被治愈。“这是一个巨大的惊喜。”他说。
林家扬表示，多年的科学研究工作最终结出果实，使得治疗产品成为一种可能。他认为这种疗法将不仅仅局限于白血病，也不仅仅局限于癌症。“我们认为这个基本原理，即改造人体细胞，会有更广泛的寓意。”他说，“而免疫系统将会成为最便捷的工具，因为这些细胞可以移动和转移，并会发挥重要作用。”
研究人员早已对自身免疫紊乱展开研究，比如糖尿病、多发性硬化症和狼疮等。传染病也已进入T细胞工程师的视野。美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）病毒学家、揭示HIV感染人体细胞机制的爱德华·贝格尔（Edward Berger）认为，对病毒进行永久阻断是可能的，即所谓的“功能性治愈”。今年2月，他表示将会把基因改造的T细胞注入猴子体内，寻找并摧毁任何存在的免疫缺陷病毒的细胞。
真正的流程并不像理论这么简单。贝格尔认为，未来的路还很长，而且充满曲折。此外，大多数涉及工程化T细胞的规程都需要患者或猴子服用可临时杀灭自身T细胞的药物，而在此过程中，风险不可避免。“从目前的技术发展来看，这是一种非常激进的治疗方法。”贝格尔说，“你不可能用它来治疗唇疮疹。”尽管在治疗HIV方面已经取得进展，但方法还有待改进。即便是在治疗之后，病毒也会隐藏在人的体内，所以患者需要终生服用抗逆转录病毒药物。而通过免疫工程技术，则可能不需要。贝格尔看到了一次治疗就可永久阻断病毒的可能性。
“癌症研究工作让我深受鼓舞。”他说，“我们可以借鉴白血病的治疗理念。通过免疫系统工程治疗其他疾病将是未来的一个主攻方向。就传染病而言，我认为HIV是一个最佳实验对象。如果你同HIV群体交谈，你会发现他们急需一种疗法，一种可以一劳永逸的疗法。”
翻译：陈召强
MIT Technology Review 中国大陆地区独
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