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文
摘
要
肖冰冰：北京大学第一医院妇产科副主任医师、北京大学第一医院妇产科副教授
简介：肖冰冰，博士，北京大学第一医院妇产科副主任医师，副教授，硕士研究生导师 现任中华预防医学会微生态分会青年委员会委员，中华预防医学会微生态分会妇产科学组委员兼秘书，国家卫计委妇幼健康研究会生殖道感染与健康专业委员会委员，北京女医师协会妇产科专业委员会感染学组委员，北京女医师协会妇产科专业委员会盆底学组委员兼秘书，北京妇幼保健与优生优育协会妇女保健学组委员，中国整形美容协会女性生殖整复分会生殖物理整复专业组委员，中国妇幼保健协会盆底康复专业委员会委员，中国中药协会女性生殖健康药物研究专业委员会委员，中国抗衰老促进会女性健康专委会委员,中国医疗保健国际交流促进会生殖感染与微生态分会委员，中国医疗保健国际交流促进会分子诊断分会委员，主要从事妇科盆底及妇科感染性疾病的诊治及 *** 微生态的临床及基础研究。
参与创建了国内首家临床微生态实验室，建立了“ *** 微生态评价体系”，并申报为国家科技成果。参与撰写了国内第一本关于女性 *** 微生态形态学的专著——《女性 *** 微生态图谱》。主持及参与了国家科技攻关计划、首都医学发展科研基金、北京市科委、卫生部、教育部、国家自然科学基金等多项课题。发表生殖道感染及 *** 微生态相关学术论文及 SCI 文章 40 余篇，已授权国家发明专利 2 项，实用新型专利 1 项。担任《中国微生态学杂志》编委。
各位专家同道，以及关注微生态的朋友们，大家好！非常荣幸，今天受到热心肠研究院的邀请，来到《肠·道》这个平台。我是一名妇产科医生，来自北京大学第一医院妇产科。今天和大家分享的话题是 *** 微生态的研究进展和临床的展望。
我想“微生态”这个词，在今天可能是老百姓，包括我们今天平台上的研究朋友们，都是非常熟悉的了。
以前我们大家研究疾病，都是分为不同的器官去研究，但是随着大家对“微生态”这个词的认识，我们对不同腔道的菌群有了新的认知，对疾病的研究也发生了新的转变。
大家都非常熟悉，人类微生物组项目是从 2009 年在美国开始的，2009 年到 2012 年启动了第一阶段， 2013 年到 2015 年启动了第二阶段。这两个阶段，全球的科学家们对微生态都进行了深入的研究。
我想，肠道微生态一直是大家非常非常关注的，但是作为一名妇产科医生，女性生殖道系统的微生态，一直是我非常热衷于研究的方向。
在以往，大家认为上生殖道是没有细菌的，细菌只是存在于下生殖道。但是，随着菌群的研究如火如荼地进展着，我们的团队也从 2005 年开始，进行女性生殖道微生态的相关研究。到今天，经历了 10 多年，我们对女性 *** 微生态的菌群也有了很多的认知，对以前的很多疾病也发生了认知的改变。今天，也想和大家一起来聊一聊。
首先，我们来看一下 *** 微生态的研究进展。
其实，女性的 *** 微生态主要是从这 4 个方面来进行描述的，它包括解剖结构、微生物的菌群、局部的免疫，以及内分泌的调节。
其实，我们想来研究女性的 *** 微生态，最重要的是想知道，健康人群的菌群是怎样的。
我们的团队从 2005 年建立了全国首家的临床微生态实验室。在 2009 年的时候，我记得我的第一个研究项目，就是想看一看，中国人的健康女性 *** 菌群是怎样的。我们当时是取自中国人群的队列，对育龄期、产褥期、妊娠期、哺乳期、绝经期的女性都分别进行了研究。
我们看到刚才那个幻灯，给大家展现的是 2011 年 PNAS 上非常著名的一篇文章，它选择了全球 300 多例不同人种的菌群进行研究，向大家揭示了一个健康人群 *** 微生态的图谱。
我们看到，在健康女性中， *** 菌群大概可以分为这 5 个大簇，其中三大类都是以乳杆菌为优势菌的，而第 4 大类的菌群是以厌氧菌为优势的菌群。
但是刚才我提到了，其实在不同的人群中，女性受到内分泌的影响，不同年龄段的 *** 菌群也是不一样的。
对于青春期的女性而言， *** 菌群并不是以乳杆菌为优势菌的，而是以无乳链球菌或者咽峡炎链球菌等等为正常的菌群。这样就给我们临床医生带来了挑战。当我们看到青春期的小姑娘时，如果她的 *** 菌群里不是乳杆菌为优势菌，我们也不能把她认为是有 *** 炎的状态。
妊娠期的正常 *** 菌群和育龄期是非常类似的，它是以各种产过氧化氢的乳杆菌为主，比如说詹氏、约氏或者卷曲乳杆菌。但她菌群的多样性和丰富度，和育龄期比起来，是有所减少的。
我们再来看看产褥期。 *** 菌群受到激素的影响，雌激素的降低使得产褥期女性的 *** 菌群和育龄期也不是很像，它更像绝经期的女性。
很多研究也提示，产褥期女性的 *** 菌群和不同的分娩方式并没有直接关系。这也就带来了问题。作为临床医生，如果我们看到产褥期女性的菌群不是以乳杆菌为优势菌的时候，如果她没有症状，我们不应该认为她有 *** 炎。
再来看看绝经期的女性。随着雌激素的降低， *** pH 值的升高，在 *** 里面，优势菌也不一定是乳杆菌，她也可以出现以阳性球菌为主要菌的状态。所以如果是绝经期的女性，当她没有症状，仅仅是菌群发生改变的时候，我们不能够认为她患 *** 炎。
刚才简单地跟大家介绍了一下，不同时期的女性 *** 正常的状态是什么样子。大家会发现，随着菌群的深入研究，我们健康女性 *** 的优势菌的状态，其实是需要进行个体化分析的。作为临床医生，如果不了解微生态的相关概念，我们在临床上看病，可能是无法有的放矢的。
目前全球对 *** 微生态研究的热点主要集中在这几个方面。很多人都会发现， *** 微生态菌群的不同可能和早产、HPV 感染，以及不同的肿瘤，甚至生殖内分泌，都有非常密切的关系。
早产一直是妇产科的一个很重要的难题，很多时候，我们无法判断这个女性是不是会有早产的发生，而且有一些女性，不断地出现流产和早产。
对于早产的研究，这么几十年来，其实都没有找到很好的突破口，但是大家来看看，当我们关注 *** 微生态的时候，我们会发现，其实 *** 菌群和早产有非常密切的关系。
这个是发表在 2019 年的一篇文章，国外的学者选择了 1572 名孕妇，对她们的 *** 菌群进行了多组学数据的研究，真的发现了 *** 菌群和早产是有相关性的，足月产的女性和早产的女性相比，她们的 *** 菌群是有差异的。
其实，这对于我们未来提供了很好的预测信息，我们希望将来能够通过对 *** 菌群的不同进行分析，找到能够很好预测的早产靶标，这对临床的诊治，会带来很好的突破。
同样， *** 微生态和不孕不育也是有关系的。现在，不孕不育也是我们老百姓很关注的话题。对于不孕不育，它的病因也是非常非常多的，但是对于很大一群不孕不育的患者，我们是找不到原因的。
随着 *** 微生态研究的深入，大家也试图从 *** 菌群和不孕症之间找到一定的关系。可喜的是，国内外的很多学者和团队都进行了研究，大家发现，子宫内膜的菌群与体外受精移植的成功和失败是有一定关系的。
同样，子宫内膜以往大家认为没有细菌存在的地方，但通过测序，我们也发现了宫腔内有菌群多样性的存在，同时，它也和盆腔炎和输卵管的粘连、和宫颈的炎症以及不孕不育，有一定的相关性。
我们再来看看妇科肿瘤。
谈到肿瘤，大家都是“谈瘤色变”。但是非常遗憾，对于妇科，我们最常见的三大肿瘤——宫颈的肿瘤、子宫内膜的肿瘤和卵巢的肿瘤，目前还是有很多需要去研究和探索的地方。
尤其是卵巢癌，它的症状发生会比较晚。当出现消瘦、有腹水、体重减轻的时候，往往卵巢癌已经是三四期，是晚期的状态了。所以，大家非常希望，在早期能有一些靶标，让我们发现卵巢的肿瘤。
随着 *** 微生态的研究，我们发现了卵巢和输卵管拥有特殊的一些菌群。上皮性卵巢癌的患者和健康女性，她们的菌群构成是有差异的。所以给大家带来了希望，我们将来是不是能通过 *** 的菌群，对于卵巢癌肿瘤的病人，有早期的发现。
同样，子宫内膜的肿瘤也是绝经后女性非常常见的肿瘤，甚至它的发病年龄也越来越年轻了。对于这些子宫内膜的肿瘤，有没有很好的早期发现办法？通过菌群研究，大家发现了，子宫内膜肿瘤的病人的 *** 阿托波氏菌或者卟啉单胞菌参与了恶性肿瘤的发生。我们希望将来能够有更好的研究，对于子宫内膜的肿瘤，能有更好的发现。
我们再来看看 HPV 感染，这个词对于大家来说，都不陌生了，因为 HPV 现在的筛查，包括 HPV 的疫苗以及 HPV 的治疗，成为了老百姓非常关注的问题。
我们大家现在都知道，关于宫颈病变分三步走。第一步，我们是要去进行 HPV 疫苗的注射，第二步是要去做定期的宫颈癌早期筛查，第三步就是对于发现的早期宫颈病变进行规范的治疗。
但是，是不是仅仅有这三部曲，我们就可以把宫颈癌避免了呢？随着 *** 微生态的研究，大家会发现，其实在 *** 里，这些不同的细菌对 HPV 的感染也发挥了非常重要的作用。
当这个病人有 HPV 感染的时候，如果她的 *** 菌群是以卷曲乳杆菌——也就是我们非常希望的、好的细菌存在的时候，这些病人 HPV 感染的转阴率是会升高的。
而如果我们虽然打了 HPV 疫苗，或者我们去做了宫颈癌的筛查，但是我们不去关注这些人群的 *** 微生态的状态，让她总是有加德纳菌等等这些不好的细菌存在的时候，你可能也无法逆转 HPV 的感染。这些病人虽然在打疫苗，虽然在做 HPV 的筛查，她还是有可能发展为宫颈病变的。
所以，我们其实提出了对于 HPV 感染的新视角。也就是说，当我们想预防和清除 HPV 的时候，我们更重要的是要去关注 *** 微生态的正常环境，我们应该了解 *** 微生态正常是什么样子的，同时有效地去监测它，有效地去治疗它，只有这样才能够真正地做到预防宫颈癌。
刚才讲了很多基础方面的研究，大家可能会问，作为临床大夫，你知道了这些 *** 微生态的研究，对临床又有哪些帮助呢？
我们一起来看看，其实 *** 的感染在妇产科是非常常见的一类疾病，我们作为妇产科医生，来门诊就诊的 50%以上的患者，都是来看炎症的。
但是大家来看看，我们在以前非常经典的 *** 炎，是这三大类：第一个 TV 代表的是滴虫性 *** 炎，第二个 BV 代表的是细菌性 *** 病，第三个 VVC 代表的是真菌感染。
从以往显微镜下湿片检测的结果来看，有时候病人有症状，但是我们并没有找到典型的微生物是什么。所以，这些有症状的病人到底是不是感染？我们是不是要对她进行治疗？其实以前一直是一个疑问。
随着对 *** 微生态基础科研的进展，我们现在对 *** 的感染有了更深的认知。除了我刚才提到的滴虫性 *** 炎、细菌性 *** 病和真菌性的 *** 炎，还有 AV 代表的需氧菌 *** 炎和 CV 代表的细胞溶解性 *** 病。这些都是基于我们对 *** 微生态的研究，才对这些疾病有了新的认识。
刚才我提到，北大医院妇产科其实是生殖道感染研究的源头。在 2005 年的时候，我们在北大医院妇产科成立了国内首家临床微生态实验室，也是在这里，我们通过一些基础的研究，开发创建了 *** 微生态评价体系。
这个评价体系包括哪些内容呢？
当病人因为有 *** 不适的症状，比如说外阴的瘙痒、白带的增多，或者白带有异味，她们来就诊的时候，我们摒弃了以往仅仅通过显微镜湿片，去看一下是不是白细胞增多，是不是有滴虫，仅仅通过试剂盒去检测是不是 BV Blue 阳性诊断细菌性 *** 病。
我们建立的这个评价体系其实包括了以下这些方面。
包括菌群的密集度，也就是说，我们涂片子看一看这个 *** 里究竟有什么样的细菌，它的数量是怎样的；我们也看一下菌群的多样性，也就是说， *** 里面到底有多少种细菌；它的优势菌是不是我们想要的这种革兰氏阳性的大杆菌、乳酸菌。
同时，通过一系列微生物的评分，比如 Donders 评分诊断 AV，Nugent 评分诊断 BV，同时配合一些酶学的检测，我们对这类有症状的病人的 *** 微生态环境进行了一个全面的评价。
这个是从 2005 年开始，在北京大学第一医院，我们应用的 *** 分泌物的检查报告单。从这张报告单上，大家会看到，我们对 *** 的微生态环境，通过革兰氏染色有了简单的描述，这个和以往的 *** 炎的诊断相比，就有很大的突破性的进步。
从 2005 年开始，我们在全国去推广这样的 *** 微生态评价，我们希望所有的基层的医生，都能够认识 *** 微生态，能够全面地去评价 *** 微生态。对于这些有症状的病人，能够告诉她们，她们是真的有 *** 炎，还是仅仅只是表象。
因为有了涂片，很多病人现在自己也知道，原来我的 *** 里面的细菌是怎样的。这张幻灯片上给大家展示的，就是不同的 *** 炎症的涂片。我们会看到，这样的 *** 炎的诊断就会比原来显得精确很多。
所以从 2009 年，我们开始在全国基层进行上千例的巡讲。我们让更多的临床医生知道了 *** 微生态的理念，同时用 *** 微生态的理念和 *** 微生态的评价，对病人去进行诊治，从以前单纯的抗菌治疗，到现在大家知道了要抗菌、要修复、要恢复 *** 的微生态，生殖道感染的诊治其实发生了颠覆性的改变。
我们也希望通过这么多年的努力，能让更多的老百姓和更多的临床医生都认识到 *** 微生态。
经过十几年的沉淀， *** 微生态评价的临床应用专家共识，在 2019 年的时候，我们在妇产科的权威杂志上发表了，也受到了很多临床医生的赞许。大家希望我们通过不同的研究，对 *** 微生态的诊断能够更加精准，为老百姓解决更多的问题。
但是，其实通过我前面的讲述，大家会发现，和肠道的研究相比起来， *** 微生态的研究做得还是比较浅显的。全球有很多科学家都开始关注 *** 微生态的研究，我们的团队也在不断地进行着科研。当然，通过今天《肠·道》这个平台，我们也希望有更多的科学家、更多的研究学者和我们一起来关注 *** 微生态。
*** 微生态可做的东西实在是太多了。比如说基础研究，因为有了对 *** 微生态的新认识，我们对很多生殖道感染疾病的病因学都需要有新的探究。
目前，对于正常女性的 *** 菌群、细菌性 *** 病患者的 *** 菌群，我的团队正在做一些队列研究。
我们通过前期的研究发现了，细菌性 *** 病并不像我们现在想象的这么简单，其实它和 HPV 感染是一样的，它也有不同的亚型。不同的亚型会给病人带来不同的预后，今后我们的临床诊治也可能会发生一些改变。
当然，目前生殖道感染的最大的问题就是，很多病人反复地发作，反复地用药也没有效果，所以细菌生物膜的存在，可能在病因学上也发挥了重要的作用。我们团队在这方面也做了一些研究，将来希望有机会，再来和大家一起分享。
我们的研究成果，第二个方面，就是我刚才在前面也提到过的，关于 *** 微生态的诊断问题。
以前大家是用显微镜湿片，看看有没有白细胞。从 2005 年起，我们创建了 *** 微生态评价体系，对生殖道感染的诊治，已经带来了颠覆性的改变。
但是，现在随着菌群测序如火如荼地开展着，大家对于菌群的认识，有了更深的认知。分子诊断将来是否能够应用于临床，能够给临床的疾病带来更新的变革，其实也是有待我们更深入研究的。
就像大家在这张幻灯片上看到的，左边这两张的 *** 菌群，其实都较正常，但是在形态上是有很大差异的。这些病人会有怎样不同的预后，其实也需要研究。而最右边的两张图是需氧菌性 *** 炎的图。对于这样的需氧菌性 *** 炎，它的菌群构成又是怎样的呢？其实也需要很多的研究。
作为临床医生，我们认识到了 *** 微生态，对于 *** 微生态，我们希望有更精确的诊断。
最后带来的问题就是对于这些病人，我们怎样去把她们的菌群，恢复成正常的 *** 微生态。非常遗憾，目前在肠道里面可能有很多微生态调节剂可以应用，但是对于我们妇产科医生而言，我们能用的武器太少了。
这张幻灯片上，给大家罗列了一些益生菌，但是很多其实是国外的益生菌种，在国内，我们可能能用的益生菌只有一种，就是德氏乳杆菌。
对于益生元，我们曾经也参与了一些新药的一期、二期、三期的临床实验，但是到现在，也没有应用于临床。所以，我们希望更多的关注微生态的同道们，我们大家一起来做微生态调节剂的研究。
在国外去参加一些科研大会的时候，他们会有很多的益生菌的产品，供临床医生来使用。比如说，含有益生菌的卫生棉条，还有口服的益生菌，用于治疗难治性的 *** 炎。其实我们也希望在不久的将来，中国也有更多的这种益生菌的制剂，让我们一起来使用。
*** 微生态要走的路还很长。通过这 10 多年我们团队的一些研究，以及我们在妇产科生殖道感染的领军人——廖秦平教授的带领下，我们对 *** 微生态已经有了与以往相比长足的进步。
但是今后，我们还会在基础研究方面做更深入的研究，对于临床的诊治更规范化，同时我们也希望能有人工智能的科研产出，使得对于生殖道感染的研究，做得更加精准。
非常感谢今天在线的各位同道们，对 *** 微生态的聆听。我们也希望有更多的关注生殖道感染、关注微生态的朋友们，一起来参与到 *** 微生态的研究中。
谢谢大家！
