本
文
摘
要
由于人类平均寿命的增加和各种污染的加剧，肺癌发病率和死亡率均居高不下，呈持续上升趋势。
得益于医学的不断发展，自2005年非小细胞肺癌（NSCLC）首个驱动基因EGFR（表皮生长因子受体）的发现，肺癌靶向治疗和精准医学的大门便开启了。经过近20年的努力，新型靶向药物不断上市，肺癌的治疗已经率先进入“半个性化”治疗的阶段。
诸多大型临床研究结果为针对EGFR、ALK（间变性淋巴瘤激酶）等驱动基因的靶向治疗在临床上的使用提供了充足依据。然而，临床试验入排标准非常严苛，一些相对罕见和严重的情况并没有纳入研究。比起临床试验的均一和同质化群体，临床实践的情况要复杂得多。
随着肺癌发病年轻化趋势和不吸烟相关肺癌发病占比的增加，越来越多的年轻女性罹患肺癌。研究发现，不吸烟的亚裔女性患非小细胞肺癌，极容易存在EGFR、ALK等驱动基因突变，好在针对这两种基因突变，已经有多款靶向药物可以选择。然而在这些患者中，总是会有意想不到的例外，比如，在怀孕期间需要进行靶向治疗，对婴儿有没有影响呢？
怀孕女性遇上靶向治疗，是我们今天要和大家探讨的主题。针对这种罕见的特殊情况，这方面的研究证据并不算多。最近来自法国的学者采用一个前瞻性队列，对女性怀孕期间使用EGFR或ALK靶向药的结局进行了分析。
｜案例1｜
A女士42岁时正值怀孕31周，由于反复的咳嗽、咯血、呼吸困难，进行全面检查后不幸被确诊为晚期肺癌，伴有肝脏和骨转移。经过多学科讨论，医生首先建议她进行化疗（紫杉醇+顺铂），此时是怀孕32周，但用药一次后咯血症状加重。后续的分子检测病理报告证实A女士存在ALK突变（EML4-ALK重排）。
自怀孕第33周开始，A女士一直接受阿来替尼（Alectinib）治疗，第35周随访进行胸部CT检查时，肿瘤缩小了20%，期间进行密切监测，并没有发生不良事件。怀孕第36周时，由于A女士血小板减少，进行了剖宫产分娩。分娩后，A女士并未间断阿来替尼治疗。直到随访1年，她的肺部、肝脏、骨病灶几乎完全缓解（图1）。而婴儿也未发生任何发育不良。
图1.A女士治疗过程｜案例2｜
B女士在怀孕22周时，出现头痛、恶心、呕吐、乏力、间歇性畏光畏声等症状。经过系统检查，医生发现B女士存在肺部肿块，合并脑转移。随后的病理和影像学检查结果提示，她罹患原发性肺腺癌，伴有多发肺门、纵隔淋巴结转移，以及脑转移，基因检测表明其肿瘤存在EGFR 19外显子缺失（19del）和HER2扩增突变。
随后，医生组织多学科讨论会，考虑存在脑转移，建议B女士采用第三代EGFR靶向药—奥希替尼（Osimertinib），此时B女士怀孕已有27周；随后的一周，加用了针对HER2突变的曲妥珠单抗（Trastuzumab）。B女士按照临床常规，进行密切随访。
怀孕29周时，PET检查发现原发肺部病灶已缩小50%，30周时，头颅病灶缩小了25%。在这一周，B女士经 *** 分娩产下了一位男孩。孩子出生后存在一过性肾功能衰竭和肺透明膜病，进行积极治疗后好转。生产后B女士继续服用奥希替尼治疗，接受了针对脑转移病灶的放疗，并接受了第二次曲妥珠单抗。确诊后10个月的随访，她的肺部和脑病灶已经接近完全缓解，而孩子也未观察到任何发育异常的迹象（图2）。
图2.B女士治疗过程｜案例3｜
C女士不幸被诊断为晚期肺腺癌，伴有脑和乳腺转移。基因测序分析提示她存在ALK突变。在医生的建议下，她开始口服克唑替尼（Crizotinib）治疗。11个月后，她的病灶已经缩小了一半以上，她决定停用靶向治疗。又过了2个月，她怀孕了，这时进行了针对肿瘤的全身评估，发现肺部病灶虽然处于稳定状态，但脑和乳腺的病灶正在逐渐增大，而且脑部出现了新发转移灶。
考虑到刚刚怀孕，多学科医疗团队经过严谨的讨论后，建议C女士终止妊娠，并继续口服克唑替尼治疗。但患者决定留下孩子，直到怀孕第30周，她出现了抽搐、头痛、暂时性运动障碍等神经系统症状，不得不开始使用塞瑞替尼（Ceritinib）开始抗肿瘤治疗。
怀孕第36周时，通过剖腹产，C女士分娩了一名男婴。随后C女士继续接受塞瑞替尼治疗，但一年半后，脑部病灶进展了，换用了劳拉替尼（Lorlatinib）治疗，目前，她的肺部和脑病灶接近完全缓解。她的孩子随访30个月，也未观察到发育畸形。
图3.C女士治疗过程｜女性孕期或可在严密随访下尝试靶向治疗｜
女性在孕期罹患肺癌实属不幸，本应充满期待迎接新生命的到来，却不得已陷入两难决择。进行靶向治疗，担心胎儿发育受影响；停止治疗，担心病情会进展。
通过文中的案例，加之作者对目前已发表文献进行了汇总，结果表明：对存在EGFR、ALK驱动基因突变的晚期肺癌女性患者，怀孕期间进行靶向治疗整体是安全的，目前尚没有证据表明这会对婴儿产生发育方面的影响。当然，今后大样本的研究还值得开展。
建议这部分患者可尝试在严密随访下进行靶向治疗，并且在治疗过程中，与主诊医生做好实时沟通，争取在尽量不影响分娩的同时进行抗肿瘤治疗，变“两难”为“两全”。
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