羧酸与胺的缩合酰化反应机理（羧酸与胺的缩合酰化反应条件）

酰胺合成在科研中较为常见，因于此总结了关于酰胺合成可能帮你解决的问题。

常见的酰胺化反应即酸和胺发生的反应，是库化合物制备中常用到的反应。通常情况下，酰胺化反应比较难发生，需要加入缩合剂来促进反应进行。其反应原理是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。如图（一）:

总体来说，胺在酰胺化反应中的活性为仲胺高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。

常用的酰胺缩合剂种类有以下四种：

1. 活性酯

CDI与羧酸反应得到活性较高的中间体酰基咪唑，同时对位阻较小的胺有一定的选择性。该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。其反应是分步进行。胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。反应机理见图（二）：

CDI对后处理没有特殊要求，因此对水溶性的中间体和产物来说，是个很好的缩合剂。

2. 碳二亚胺类缩合剂

碳二亚胺类缩合剂主要含有下列化合物，二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）。其结构见图（三）：

使用碳二亚胺类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，常用的缩合剂活化剂见图（四）。主要因为发应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。

在这三个常用的缩合剂中，活性相对来说用差些，DCC和DIC的价格较为便宜。这类缩合剂在酰化反应后会生成相应的脲类副产物。其中，一般DCC和DMAP合用，DCC生成的副产物DCU在一般有机相中溶解度微小（醇类可溶），不易除去，限制了DCC的应用。另外DCC会引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。同时，DCC自身会重组生成一种副产物，见图（五）。DIC生成的副产物DIU在一般有机溶剂中溶解度很好，因此DIC一般在组合化学的固相合成中应用得较多。在药物化学中用得最多的是EDCI，主要是因为EDCI生成的副产物脲的水溶性好，容易洗去。一般EDCI和HOBt合用，由于HOBt也是水溶的，使得反应的处理和纯化相对要容易。

3. 鎓盐类的缩合剂

鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类来分，主要有两类，一类是碳鎓盐，另一类是鎓鎓盐。常用的结构见图（六）。

HATU与HBTU相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用HATU来加速反应。但它的价格约是HBTU的两倍。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，图（七）是HATU缩合的反应机理。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产。TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。活性更高的HAPyU和HBPyU价格极其昂贵。

最早发现的BOP在反应中生成致癌的副产物HMPA，因而已逐渐被活性更好的PyBOP所替代。在鎓鎓盐类的缩合剂中，PyBOP是常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑使用，PyBOP可以得到更好的结果。

4. 有机磷类的缩合剂

多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。常见的结构见图（八）：

在这些缩合剂中，DECP常用于小量的多肽的合成。BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。缺点是当胺的活性低时，尝尝得到副产物酰化的唑烷。另外，BOP-Cl溶解性较差，导致反应时间较长，常用DMF做反应溶剂。

5. 其它的缩合剂

三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS、3-酰基-2-硫噻唑啉等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，也有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋做缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。还有文献报道用DMTMM为缩合剂，反应可以在醇或水中反应。

6.酰卤法制备酰胺：

酰卤法酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3, K2CO3,NaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱(少量的DMF有较好的催化作用), 一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过TLC确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC,LC-MS或NMR确认。a-氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。

引用：漫游药化引用：漫游药化

酰氟要比酰氯稳定，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedron lett. 1991, 1303)。并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。

引用：漫游药化引用：漫游药化

注意：在文献、课本以及网络总结基础上整理。