本
文
摘
要
他克莫司是从放线菌属筑波链真霉N O9993中提取的一种代谢产物，其化学结构属23元环大环内酯类免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放全面抑制T淋巴细胞的作用。近年来，作为肝、肾移植的一线药物，已在日本、美国等14个国家上市。其免疫抑制作用为环孢素的10～100倍，广泛用于肾脏、肝脏、心脏、骨髓移植患者及自身免疫性疾病的治疗。然而，由于他克莫司的治疗窗很窄，且生物利用度个体差异极大，任何影响药物肠道吸收以及细胞色素P450 3A的药物均可能影响他克莫司的血药浓度。
目前，许多文献表明，抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伏立康唑)、大环内酯类抗菌药(红霉素、克拉霉素)、钙拮抗剂(地尔硫卓)等肝药酶抑制剂均可显著升高他克莫司的血药浓度；而利福平、糖皮质激素等肝药酶诱导剂则会使他克莫司的血药浓度明显降低。
中药作为中国传统医学的瑰宝，有着数千年的悠久历史以及丰富的文化底蕴。随着中药现代化的不断推广，中药在世界范围的应用日趋广泛。为保证移植患者安全合理地使用中药(或中药成分)，减少不良药物相互作用带来的损害，降低免疫抑制剂费用，本文就中药成分如五味子甲素、黄连素、大黄、复方甘草酸苷、桑黄、联苯双酯、贯叶连翘对他克莫司血药浓度的影响进行归纳和分析。此外，一些文献提示，葡萄柚、茶等常见食物也会影响他克莫司的血药浓度。
1影响他克莫司血药浓度的中药及中药成分
1.1 五酯胶囊
五酯胶囊的主要成分即五味子甲素，五味子甲素为中药五味子经醇提获得的脂溶性活性成分，可以明显改善肝细胞代谢，辅助治疗各种类型的肝损伤。药理实验表明，五味子甲素对肝微粒体细胞色素P450 3A酶有明显的抑制作用，而细胞色素P450 3A酶是他克莫司的主要代谢酶系，因此具有升高他克莫司血药浓度的作用；已有研究证明CYP3A4和CYP3A5是他克莫司生物转化的主要代谢酶，五酯胶囊是否通过抑制CYP3A4和CYP3A5的活性来提高他克莫司血药浓度，有待进一步研究。
在一项对健康受试者体内五酯胶囊对他克莫司药代动力学影响的研究中发现，12名受试者的峰浓度和药时曲线下面积无一例外均显著增加，合用五酯胶囊(早晚各3粒)后他克莫司的峰浓度、12h、24h血药浓度分别接近合用前的3.37、2.74和1.30倍。合用五酯胶囊后他克莫司的总清除率下降了49%，达峰时间明显滞后。他克莫司的表观分布容积在合用五酯胶囊前后相差2.7倍(合用后降低了53.7%)。试验结果表明，他克莫司与五酯胶囊合用，可明显升高他克莫司血药浓度，当两种药物合用时，应密切监视其血药浓度，以防出现严重的毒副作用。
五酯胶囊具有提高他克莫司血药浓度的功效，从而达到减少他克莫司用量、减弱其肾毒性、保护移植肾功能的作用。此外，研究表明他克莫司与五酯胶囊联用后，五酯胶囊组中部分肝功能异常受者用药后氨基转移酶降至正常水平，说明适量五酯胶囊在提高他克莫司血药浓度的同时，可能具有保肝作用。这种联用不仅可以减少他克莫司的口服剂量，还改善肝功能，而且能在很大程度上减轻患者的经济负担。
1.2 黄连(Berberine)
研究显示，黄连中的主要成分黄连素(即盐酸小檗碱)能够抑制肝脏及肠道的药物代谢酶活性，减少环孢素的代谢，增加环孢素的血药浓度。临床研究表明，肾移植患者同时服用黄连素可使环孢素血药浓度升高38%，浓度-时间曲线下面积增加35%。黄连素与他克莫司相互作用的文献报道较少，但是，由于他克莫司与环孢素代谢途径相似，升高环孢素血药浓度的药物通常也会升高他克莫司的血药浓度。临床上有1病例报道，一名肝移植术后患者，因腹泻口服盐酸小檗碱(0.1g，每日两次)两天，使稳定于6～7ng/mL的他克莫司血药浓度骤升至25.5ng/mL，叮嘱患者避免再次服用盐酸小檗碱。同时，由于他克莫司血药浓度过高，可能导致肝肾及神经系统毒性，暂停他克莫司使用。两日后他克莫司血药浓度降至11.5ng/mL，于次日恢复他克莫司的使用，一周后重新达到稳态6～7ng/mL。此病例提示他克莫司与黄连素合用，可明显升高他克莫司血药浓度。
小檗碱为毛莨科植物黄连根茎中所含的一种主要生物碱，研究证实其对肝微粒体药物代谢酶系有明显抑制作用，可明显延长环孢素半衰期；还可通过抑制肠道CYP3A4和P-gp提高环孢素的生物利用度，使血药水平升高。国内许多患者已将小檗碱作为环孢素的增效剂同服，以减少经济负担。临床上关于小檗碱与他克莫司相互作用的文献报道较少，但由于他克莫司与环孢素均为CYP3A4、CYP3A5及P-gp的底物，它们的代谢途径相似。因此，推测移植患者使用黄连素也会导致他克莫司血药浓度的升高。
1.3 大黄(Rhubarb)
大黄中含有的大黄蒽醌类衍生物具有抑制细胞色素P450酶的作用，而环孢素主要经肝脏的细胞色素P450酶系代谢，因此提高了环孢素的全血浓度。他克莫司与环孢素代谢途径相似，也是经肝脏的细胞色素P450酶系代谢。因此，他克莫司与含有大黄成分的中药合用，也会引起他克莫司血药浓度的升高。目前关于大黄与他克莫司相互作用的报道较少，但已有大黄与环孢素相互作用的临床病例报道，一名肾移植术后患者因术后便秘遵医嘱服用大黄苏打片，此期间，患者服用环孢素的剂量由9.5mg/kg/d依次减至8.5mg/kg/d、7.5mg/kg/d和6.5mg/kg/d、而环孢素谷浓度却由359.17ng/mL逐渐增至451.46ng/mL、678.31ng/mL和884.84ng/mL，增加十分显著，超出正常值范围。推断环孢素谷浓度异常增高可能与大黄苏打片的应用有关，所以让患者停用大黄苏打片，而应用果导片和番泻叶。停用大黄苏打片三天后，患者环孢素的剂量虽只减少0.9mg/kg/d，但环孢素的谷浓度却从884.84ng/mL减至443.44ng/mL。之后，患者随便秘症状好转，停用导泻药，并随着环孢素的剂量调整，患者环孢素的全血谷浓度趋于稳定，并维持在正常安全范围内(200～400ng/mL)。
虽然目前还没有关于他克莫司与大黄合用引起他克莫司血药浓度升高的病例报道，但是临床应该注意服用他克莫司的患者应尽量避免服用含大黄制剂，必须服用时，必须密切监测血药浓度，及时调整他克莫司用量。
1.4 复方甘草酸苷(Glycyrrhizin)
复方甘草酸苷是以甘草中的活性物质甘草甜素为主要成分的复方制剂，其有效成分为甘草酸苷，甘草酸苷在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，具有抗炎、抗过敏和免疫调节作用，可以调节T细胞活化，甘草甜素是一种具有多种生物活性的三萜皂苷类成分，具有较强的CYP3A4抑制作用。在肝功能受损的肾移植患者中，服用复方甘草酸苷的肾移植患者，其免疫抑制剂的血药浓度增高。临床上已通过实验证明，复方甘草酸苷联合他克莫司软膏治疗，在控制银屑病复发方面具有一定优势。
1.5 桑黄(Phellinusigniarius)
桑黄为我国传统真菌类中药，古方用于治疗血淋、崩漏带下、脾虚、泄泻等症。现代研究结果表明，桑黄具有抗癌、抗肝纤维化、抗氧化等药理作用。对药用真菌桑黄进行化学成分研究，从桑黄中分离鉴定了5个黄酮和两个香豆素类化合物。有研究结果表明，黄酮类化合物对CYP450酶有抑制作用，因此桑黄与他克莫司联合应用，会出现使他克莫司血药浓度升高的现象。
有文献报道，对桑黄提取液、还原型辅酶Ⅱ、细胞色素P450酶进行37℃，5min的预培养。加入荧光基质，在37℃培养后测定了代谢物的荧光强度。对此时的代谢抑制率和同时加入了细胞色素P450酶和荧光性基质培养的代谢抑制率进行了比较。结果，桑黄提取液对CYP2C9、2D6、3A4的抑制率明显增大。因此，可以认为桑黄提取液对这些酶产生抑制作用，应该注意桑黄与他克莫司之间的相互作用。
1.6 贯叶连翘(St.Johns wort、Hypericumperforatum)
金丝桃属植物贯叶连翘是欧美常用的植物药之一，其提取物主要用于治疗抑郁症，最初认为其不良反应少而轻微，因此作为非处方药销售。药动学研究证明，贯叶连翘可以通过激活孕甾烷X受体，诱导CYP3A4的表达，增加CYP3A4在体内的总体活性；贯叶连翘也可以增加肠道P-糖蛋白(P-gp)表达，P-gp具有外排功能，减少净吸收量。而他克莫司既是CYP3A4的底物，又是P-gp的底物。
10名健康受试者(8女2男)参加了一项贯叶连翘对健康受试者体内他克莫司药动学参数的影响研究：试验分为2个阶段，在第1阶段(d1～7)，受试者于第1天口服单剂量他克莫司0.1mg/kg。在第2阶段(d8～26)，于第8天受试者开始口服贯叶连翘片剂，每次300mg，每日3次，连服18d。第22天，在口服贯叶连翘2h后，再次口服他克莫司0.1mg/kg，在他克莫司用药后第0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36、48、72、96h的血样，采用非分室技术测定他克莫司的药动学参数。结果显示，合用贯叶连翘使他克莫司浓度-时间曲线下面积(AUC)由306.9(μg·h)/L降至198.7(μg·h)/L，表观口服清除率由349.0mL/(h·kg)升至586.4mL/(h·kg)；达到稳态时的表观口服分布容积由11.5L/kg升至17.6L/kg，最大血药浓度由29.0ng/mL降至22.4ng/mL；但他克莫司半衰期和达峰时间没有明显改变。由此可见，贯叶连翘能明显降低他克莫司血药浓度，增加发生排斥反应的危险。临床应尽量避免合用贯叶连翘。
2影响他克莫司血药浓度的常见食物
2.1 葡萄柚(Grapefruit)
葡萄柚是柚子和甜橙的混种水果。研究显示，葡萄柚中黄酮类的柚皮苷和柚皮素，呋喃香豆素类衍生物佛手柑内酯、香柠素等均能选择性抑制肠道和肝脏中的CYP3A4，减少某些药物的肠道首过效应而增加他们的血药浓度，是一种不可逆的CYP3A4抑制剂，因此，即使在服药前几小时食用，也可以影响作为CYP3A4底物的一些临床药物的代谢。
有国外病例报道，一名体重为63kg的44岁成年男子在接受肾移植手术后，开始服用由甲泼尼龙(12mg/d)、他克莫司(6mg/d)和硫唑嘌呤(50mg/d)组成的免疫抑制剂。三个月后，患者的他克莫司血药浓度一直稳定于8-10ng/mL。然而5个月后，患者随访时，监测到他克莫司的血药浓度突然增加至25.2ng/mL。患者近期免疫抑制剂用量未曾改变，且未服用其他药物。只是在抽血前一天晚饭后食用了将近100g自己花园种植的葡萄柚。因此推测很可能是食用葡萄柚引起他克莫司血药浓度的突然增高。由于患者他克莫司血药浓度过高，故将他克莫司的剂量减小到5mg/d。一周后，患者的他克莫司血药浓度稳定于10ng/mL。此病例提醒临床医师和药师，服用他克莫司免疫抑制剂的患者，应避免食用葡萄柚，以防他克莫司血药浓度过高引发毒副反应。
2.2 茶(Tea)
临床前研究发现，绿茶中含有的儿茶酚和没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以调节CYP3A4的活性。
国外临床病例报道：一位58岁的男性患者在接受肾移植手术后，口服他克莫司1mg/d。患者的他克莫司的血药浓度在饮用1L绿茶后，从9.4ng/mL升高至17.6ng/mL，并于停止饮用绿茶的12天后，其血药浓度重新稳定于10.5ng/mL。经基因型检测，该患者的基因型为等位基因CYP3A4*1B和CYP3A4*1O，这种基因型为药物低代谢基因型。
尽管从这个病例中，我们不能区分绿茶中的活性成分没食子儿茶素-3-没食子酸酯是影响CYP3A4活性还是P-gp的活性，但是这个病例提醒我们要密切监视基因型为低代谢的患者的他克莫司血药浓度，以防患者服用其他药物或食物导致他克莫司血药浓度的异常升高。
2.3 其他
一些常见食物，例如卡瓦胡椒、辣椒、姜、大豆、石榴汁等，对细胞色素P450酶有显著的体外抑制作用。体外实验表明，卡瓦胡椒中的卡瓦内酯可以大大减弱P-gp的活性。但是，另一些研究的报道有相反的结果，表明了许多常见食物与他克莫司间相互作用的不确定性。例如，红莓汁可用于防治泌尿道感染，对肾移植患者和健康人都适用。尽管红莓汁会抑制小鼠体内CYP3A4，但它不会增加他克莫司的生物利用度。另有学者针对一些广泛食用的食物，如红茶、绿茶、咖啡、白菜、大豆等做了大量体外研究。试验数据表明，上述食物会影响CYP3A4对药物的代谢，但尚未开展相关的临床试验研究。
3小结
由于他克莫司主要经CYP3A代谢，而CYP3A参与临床50%以上常用药物的代谢。许多中成药与食物可影响细胞色素P450的活性而导致相应的细胞色素P450底物药物他克莫司的体内血药浓度升高或降低，最终影响到他克莫司的有效性和安全性。因此，服用他克莫司的患者在联合使用中药或中药成分或食用一些常见食物时必须谨慎，避免因血药浓度波动导致中毒或排斥反应发生。随着他克莫司临床应用不断推广，它与其他中药成分或常见食物的相互作用也会不断出现，只要我们重视，不断积累经验并进行总结，就能实现临床合理、安全、有效的利用。
