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四肢发痒越挠越痒(浑身刺痒越挠越痒)

夏天到了,蚊虫叮咬后的抓挠经常使人颇为烦躁,你是否有过"越痒越挠"“越挠越痒”的体验?

说来你可能不信,这一体验的背后居然有着极为严谨的科学机制——

痒觉是指能引起搔抓反应的不愉 *** 觉,是常见的一种皮肤感觉。尽管每个人都很熟悉痒的感觉,但引起痒的潜在机制仍不清楚。近年来逐渐有研究报道初级感觉神经元中的瞬时受体电位(TRP)离子通道、Mas相关G蛋白偶联受体(Mrgprs)和脊髓中胃泌素释放肽受体和利钠多肽b受体参与介导痒觉的信号传导,证明了痒觉区别于痛觉的独特信号通路。

虽然搔抓动作能暂时性缓解急性瘙痒的不适感,然而在慢性瘙痒中,持续性搔抓行为则会加重痒的感觉,形成“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环(the vicious itch-scratch cycle)。目前瘙痒-抓挠循环产生的具体机制尚不完全明确。

2022年7月13日,华盛顿大学痒觉与感觉障碍研究中心(CSISD)Hongzhen Hu教授联合中国科学院上海药物研究所封晶研究团队报道:病理状态下,初级感觉神经元中痒觉受体错误连接皮肤中触觉受体,导致皮肤机械力感受器Merkel细胞异常兴奋痒觉特异性MrgprA3+神经元,介导了“越抓越痒”的外周神经生物学机制。

为回答搔抓为什么会引起瘙痒感觉这一“司空见惯”的问题,研究团队瞄准了皮肤触觉感受器Merkel细胞。通过构建AEW诱导的皮肤干燥症慢性瘙痒模型,研究团队发现特异性敲除Merkel细胞后,小鼠搔抓次数显著降低;反之,化学遗传学方法特异性激活Merkel细胞则促进小鼠搔抓行为。进一步构建Merkel细胞特异性Piezo2敲除小鼠,发现该小鼠同样表现出AEW模型中慢性搔抓减少的行为学现象。上述结果表明:Merkel细胞及其上表达的Piezo2通道参与慢性瘙痒的产生,揭示了皮肤触觉感受器参与搔抓行为的细胞和分子基础。

生理条件下, Merkel细胞仅被大直径Aβ纤维特异性支配,Merkel细胞-Aβ纤维复合体感知非伤害性机械力 *** 产生Aβ放电介导触觉。那么在慢性瘙痒发生过程中,Merkel细胞是如何引起伤害性痒觉信号发生的呢?为回答这一问题,研究团队采用离体电生理技术,分析病理条件下神经纤维中动作电位发放规律。实验结果表明:在慢性瘙痒皮肤组织中,以非伤害性机械力或光遗传学方法特异性激活Merkel细胞,诱发非伤害性Aβ纤维放电的同时,竟意外的诱发了伤害性C纤维放电,而特异性敲除Merkel细胞则可显著逆转C纤维放电。

慢性瘙痒模型中,化学遗传学激活Merkel细胞促进搔抓行为,光遗传激活Merekel细胞可诱导伤害性C纤维异常放电。

已有文献报道,MrgprA3+神经元作为痒觉特异性感受器,参与皮肤的慢性瘙痒发生。为明确病理状态下Merkel细胞介导痒觉的下游神经纤维类型,作者构建MrgprA3GFP-Cre;ROSA26DTR小鼠。结果发现:特异性敲除MrgprA3+纤维后,AEW小鼠抓挠次数显著减少,激活Merkel细胞诱导的C纤维放电频率明显降低。超高分辨显微镜进行皮肤3D重构结合免疫电镜技术发现:生理状态下,皮肤中的Merkel细胞不与MrgprA3+纤维连接,但在AEW诱导的病理状态下,MrgprA3+纤维延伸至Merkel细胞附近,并形成功能性异常连接。

皮肤结构3D重构联合免疫电镜揭示MrgprA3+纤维错误连接Merkel细胞。

瘙痒造成的持续抓挠会导致皮肤的破损感染,而“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环甚至有可能诱发抑郁、睡眠障碍等精神问题。本文首次发现触觉受体错误连接和痒觉纤维异常支配的现象,从解剖学和功能学角度阐明了触觉关联痒觉信号发生的新机制,强调了皮肤-神经微结构的动态形成和交流互作在感知觉异常中的重要功能,为慢性瘙痒的治疗方法提供新的研究思路。

工作模式图:生理条件下,Merkel细胞被Aβ纤维特异性支配并介导触觉感知;病理条件下,MrgprA3+纤维异常支配Merkel细胞,形成了触觉 *** 诱发病理性痒觉信号的结构基础,阐明了“越抓越痒” 的外周细胞和分子机制。

原文链接:http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn4819

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