本
文
摘
要
尿酸是一种弱的有机酸，它是嘌呤代谢产物，约67%尿酸产生来源于内源性，约33%来源于饮食嘌呤丰富的食物。约67%尿酸经肾脏随尿液排出体外，约33%通过胃肠道排出。导致尿酸升高的原因主要是尿酸生成过多和尿酸排泄减少，90％的高尿酸血症与肾脏尿酸排泄下降有关-1。如下一个一个分看来讲。
一、33%源于饮食
长期过量摄入富含嘌呤的食物，特别是红肉（猪、牛、羊）、动物脏器（肝、肾、胰、肠等）等 → 食物中的嘌呤及嘌呤原材料（磷酸核糖、天门冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及CO2等） → 肝脏、小肠粘膜和胸腺 → 合成尿酸 → 机体排泄不过来 → 尿酸升高。
长期过量摄入导致尿酸生成或升高的食物，特别如甜点、谷物糖浆、加糖饮料 、饮酒等 → 蔗糖、果糖、酒精 → 机体排泄不过来 → 尿酸升高。
长期高能量、脂肪、高糖饮食摄入 → 能量过剩 → 体内囤积脂肪（特别是内脏脂肪） → 多方面机理 → 导致尿酸生成增加，排泄降低 → 尿酸升高 。
它们导致的机制分别如下：
果糖生成尿酸蔗糖、果糖在体内代谢时，会消耗ATP增强腺苷核苷酸（ATM）的周转，然后导致尿酸的生成。糖类也是一类致炎物质，促进了尿酸生成的环境。
饮酒导致生成尿酸乙醇在体内代谢时，消耗ATP增强腺苷核苷酸（ATM）的周转，会导致尿酸的生成。乙醇代谢产物乳酸抑制尿酸排泄，也会导致血清尿酸增加。
肥胖与高尿酸血症之间的相互作用机制长期高能量、脂肪的摄入导致的肥胖，通过几方面机制影响尿酸水平-2：❶直接导致尿酸的合成增加；❷导致尿酸排泄减少；❸增加黄嘌呤氧化酶（XO）合成酶活性，加速尿酸生成；❹尿酸可直接作用于脂肪细胞，加剧尿酸生成。
所以，饮食导致尿酸高的有三个关键点：长期、过量、 机体排泄不过来。
一方面，身体的排泄机制本来是处理得过来的，就是经常性（长期）的吃太多富含嘌呤或能量食物，最终导致尿酸一直生成太多，排泄机制累到负荷了处理不过来了，尿酸就高了。
二方面，由于某些原因，身体的排泄机制本来就是坏掉了的，排泄效能下降了，只要吃得多一点，尿酸就容易升高了。
饮食注意详细的参考：尿酸高的饮食禁忌有哪些？
二、67%内源性产生
某些疾病或原因 → 导致细胞死亡或合成机制紊乱 → 释放或合成大量的嘌呤 → 肝脏 → 合成尿酸 → 机体排泄不过来 → 尿酸升高。
▶ 某些疾病-3
尿酸生成过多：溶血、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、真红细胞增多症、银屑病、Paget,s病、糖原贮积症、横纹肌溶解、肥胖。
尿酸排泄减少：肾功能不全、多囊肾病、糖尿病、尿崩症、高血压、饥饿性酮症、酸中毒（乳酸酸中毒、糖尿病酮酸中毒、铅中毒、铍中毒、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、妊娠中毒症、巴特综合征、唐氏综合征等。
嘌呤合成与代谢途径▶ 遗传因素
目前熟知的影响尿酸合成增加的两大遗传因素为编码磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)的 PＲPS1过度激活和编码次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）的 HPRT1功能缺陷-4。
嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程起始于5-磷酸核糖，PRPS是嘌呤合成的关键酶，主要被位于Xq22． 3上的PRPS1基因编码-5。PRPS1表达导致嘌呤合成增多，进而形成 HUA。有研究表明，PRPS1的 D52H错义突变可能是 HUA发生的机制，该突变导致红细胞中磷酸核糖焦磷酸水平显著升高-6。
HPRT是嘌呤合成补救途径中的主要责任酶，其主要作用是催化鸟嘌呤和次黄嘌呤转换为磷酸鸟苷和次黄嘌呤核苷酸，因此，HPRT功能缺陷可导致嘌呤增多，尿酸升高。
▶ 压力、熬夜、疲劳等
说白就是过于拼命把自己劳累了，导致人体氧化应激压力、机能代谢紊乱、细胞死亡，释放更多嘌呤，产生更多尿酸。
▶ 高龄
随着年龄的增高，人体各项机体随之下降，比如肾脏功能对尿酸的排泄能力下降，也会有各种毛病。 但是年轻女性患高尿酸血症的概率远低于男性，可能是女性的雌激素特征，让尿酸不易升高-7：
雌激素能下调节尿酸盐重吸收蛋白URAT1、GLUT9；上调尿酸分泌蛋白ABCG2，增加尿酸排泄
雌激素具有潜在的抗氧化作用，抑制了尿酸的生成进程；
雌激素通过减少肝脏脂肪堆积，减少戊糖磷酸途径的活化从而减少尿酸产生。所以，绝经后的女性跟男性的患病率则相差不大。
▶ 处在高温易脱水环境
长期泡 *** 浴已被证明可以增加尿酸和氧嘌呤（次黄嘌呤、黄嘌呤）的血浆浓度，同时减少尿酸和尿酸的部分排泄，这表明脱水和嘌呤降解增强以及尿酸排泄减少之间存在关系，导致导致血浆尿酸浓度升高-8。一些流汗特别多，体力特别重的工作，比如矿工，也往往容易尿酸高。
▶ 无氧运动
运动大致分为有氧运动和无氧运动两种。进行有氧运动时，尿酸值下降，而无氧运动时，尿酸值上升。无氧运动不仅导致尿酸的产生增加，同时会造成经肾脏排泄的尿酸减少，使得尿酸值大幅上升，主要机理是[9,10,11]：
增加腺嘌呤核苷酸的降解，诱导去甲肾上腺素的释放，持续产生大量氧嘌呤（次黄嘌呤、黄嘌呤），促进催化酶XOD活性，使尿酸升高 。ATP 加速分解，乳酸、β-羟丁酸和草酰乙酸等有机酸增加，竞争抑制肾小管尿酸的分泌，使血尿酸水平增高。迅速产生ROS，加剧组织氧化性应激，引起氧化性组织损伤（肾脏），加速尿酸生成。另外，运动引起的大量出汗会减少尿酸排泄，导致血清尿酸浓度升高。因此，高尿酸血症在运动员中很常见。所以建议多喝水，以免运动后血尿酸升高而导致大量出汗-12。
三、尿酸的排泄
尿酸的排泄运作都需要经过尿酸运转蛋白的操作，尿酸转运蛋白又分为：重吸收转运蛋白与分泌转运蛋白，绝大部分存在肾脏，个别存在肠道，如下图总结。
约67%尿酸经肾脏随尿液排出体外，约33%经胃肠道排出尿酸转运蛋白 -13把尿酸比作为石头，把人体比作为家，转运蛋白比如一个搬运工，负责把石头搬出家里的搬运工就是“尿酸分泌转运蛋白”，它们会把尿酸排泄出体外；负责把石头往家里搬的就是“尿酸重吸收蛋白”，它们会把尿酸重吸收回体内。
提高尿酸分泌转运蛋白的效率，降低尿酸重吸收蛋白的效率，可以帮助排出更多的尿酸，血尿酸就不容易升高；反之，则容易尿酸升高。影响尿酸转运蛋白功能的可能有这些个因素：
▶ 遗传因素
有明显的家族遗传倾向，主要是与家族的生活习惯、遗传因素相关。另外，基因突变导致的转运蛋白功能出现异常，也会导致肾脏和肠道的尿酸排泄受阻，从而导致血尿酸滞留及升高。
高尿酸血症和痛风是遗传和环境因素共同作用的复杂疾病，是一种多基因相关的疾病，具有一定的家族聚集患病现象。人群队列的基因关联研究发现，血尿酸水平遗传可能性为 27%~41%，痛风遗传可能性为30%，20%的痛风患者存在家族史-14。
近年来，通过遗传关联分析已发现了约 30个与尿酸代谢异常相关的易感基因-15。除了遗传易感基因内在因素外，还涉及外在环境因素的影响，内在遗传与外在环境因素两者所占比例约 55%：45%，尤其痛风的发生与环境因素的关系更为密切。目前尚缺乏痛风和高尿酸血症第一代患病率的调查数据。
▶ 疾病因素
肾脏、肠道方面的疾病，比如慢性肾病；或者影响肾脏、肠道功能的因素，比如肥胖、药物等，最终都会影响转运蛋白的水平与功能。
▶ 高龄
年龄与性别会对高尿酸血症带来一定的影响。一般情况下，≥40岁的中老年人血酸值会随着年龄的增长而逐渐提高。相关研究发现，与肾功能衰退相关，而男性发病概率要高于女性，可能与体内性激素水平的差异相关。
▶ 饮食方面-16
摄入过多果糖食物，特别如甜点、谷物糖浆、加糖饮料等：❶不仅可以干扰肠道上皮SLC2A9转运尿酸的能力，减少尿酸排泄。❷还能激活氧化应激，产生活性氧，使肠道ASCG2被氧化应激修饰，ABCG2蛋白功能受阻与水平降低，尿酸向肠腔外排泄受阻，血尿酸升高；❸还会引起肠道菌群失调，表现为厚壁菌门/拟杆菌的比例增加，乳酸杆菌等水平下降，肠道生态紊乱，肠道屏障功能受到破坏，尿酸排泄减少。
另外，高嘌呤饮食除了自身嘌呤的因因素外，也会对肠道菌群平衡有负面影响。而饮酒从三方面促使尿酸升高：会抑制尿酸排泄，促进URAT1的重吸收，还影响菌群平衡 。
▶ 肠道菌群-16
肠道菌群参与了尿酸的分解代谢是通过分泌活性酶完成的。Hsueh等发现人体内的乳酸杆菌属等可以通过分泌有活性的尿酸酶、尿囊素酶参与嘌呤代谢 。
肠道菌群参与尿酸的排泄，主要通过调控肠道尿酸转运蛋白来完成，其中尿酸转运蛋白的数量、分布范围及转运尿酸效果均受肠道菌群的影响。虽然具体机制尚不确定，推测可能是由于部分肠道菌属通过产生短链脂肪酸改善肠道屏障功能以及恢复肠道免疫稳态，促进肠上皮细胞的增生和修改，改变肠道尿酸运转蛋白的数量及分布范围，从而影响尿酸的运转及排泄 。
而内部因素（性别、遗传等）和外部因素（饮食、药物、压力、环境等）都可能影响到菌群生态组成，从而表现不一样的结果。
所以，肝、肾等脏器内源性功能紊乱或低下，才是高尿酸血症的最终祸首！外源性食物摄入的影响毛鳞凤角，解决内源性尿酸产生或（和排泄）才是关键！
参考资料：
1-胡小华,张黎明.尿酸代谢途径的研究进展[J].临床肾脏病杂志,2019,(第12期).
2-伊尔潘江·库尔班,买买提·依斯热依力,艾克拜尔·艾力.肥胖与高尿酸血症相关性及肥胖合并高尿酸血症的外科治疗进展[J].临床外科杂志,2020,(第11期).
3-李林,朱小霞,戴宇翔,林寰东,戴若莲,薛鸾,樊松.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,2017,(第3期)
-4 Yamada Y，Yamada K，Nomura N，et al． Molecular *** ysis of X-linked inborn errors of purine metaboli *** :HPＲT1 and PＲPS1 mutations［J］． Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2011 ，30(12) :1272-1275
-5 Puusepp S，Ｒeinson K，Pajusalu S，et al． Atypical presentation of Arts syndrome due to a novel hemizygous loss-of-function variant in the PＲPS1 gene［J］． Mol Genet Metab Ｒep，2020，25:100677．
-6 Chen P，Li J，Ma J，et al． A *** all disturbance，but a serious disease:The possible mechani *** of D52H-mutant of human PＲS1 that causes gout［J］． IUBMB Life，2013，65(6) :518-525．
-7储晓天,张昀,邓成艳,曾学军.雌激素与高尿酸血症[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2019,(第5期).
-8 Yamamoto T, Moriwaki Y, Ka T, et al.Effect of sauna bathing and beer ingestion on pla *** a concentrations of purine bases.Metaboli *** . 2004;53:772-776.
9-Kakutani-Hatayama M, Kadoya M, Okazaki H, Kurajoh M, Shoji T, Koyama H, Tsutsumi Z, Moriwaki Y, Namba M, Yamamoto T. Nonpharmacological Management of Gout and Hyperuricemia: Hints for Better Lifestyle. Am J Lifestyle Med. 2015 Sep 2;11(4):321-329. doi: 10.1177/1559827615601973. PMID: 30202351; PMCID: PMC6125106.
10-蒋中业,曹建民,曹卉,苏浩,吉喆,董丽.运动防治高尿酸血症的研究现状与展望[J].中国预防医学杂志,2021,(第5期).
11-杨月欣，葛可佑. 中国营养科学全书第2版（下）. 北京：人民卫生出版社, 2019.09:1870-1873.
12-Huang L, Huang C, Chen M, Mao I.Effects of profuse sweating induced by exercise on urinary uric acid excretion in a hot environment.Chin J Physiol. 2010;53:254-261.
13-黄娟,徐健.高尿酸血症的遗传学进展[J].医学综述,2022,(第5期).
14- Choi HK, Zhu Y, Mount DB. Genetics of gout[J]. Curr Opin Rheumatol, 2010, 22(2): 144‑151. DOI: 10.1097 / BOR.0b013e32833645e8.
15- Reginato AM, Mount DB, Yang I, et al. The genetics of hyperuricaemia and gout[J]. Nat Rev Rheumatol, 2012, 8(10): 610‑621. DOI: 10.1038/nrrheum.2012.144.
16- 任鸿雁,邢爱萍,茹晋丽.尿酸的肠道代谢及调节肠道菌群防治高尿酸血症的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2021,(第10期).
