本
文
摘
要
引言
毛霉菌感染，正如文章标题所言，在呼吸领域「谈之色变」，因其病死率极高，诊治极困难，因而诊断和治疗丝毫不得马虎。该病例患者的左肺上叶、右肺上叶、中叶、下叶均有受累，手术切除范围极大，因此也是外科手术治疗的禁忌症，在治疗过程中应该采取哪些措施？有什么办法能使患者好转快、副作用少、花费低？近期我们成功治愈了多例这类患者，是如何做到让患者病死率目前为0，无1例出现死亡，且预后效果极佳的？本次选取其中一个案例，希望能给同道一些启示。
49岁男性因咳嗽咳痰、咯血诊断为肺部重症感染、糖尿病酮症酸中毒……1个月辗转数家医院治疗无效，病情持续进展
这是一名来自于河北省的49岁男性患者，因「咳嗽、咳痰、咯血」就诊当地医院，诊断为肺部重症感染、糖尿病酮症酸中毒。既往糖尿病20余年，未规律诊治。1个多月期间，患者辗转河北数家医院，先后给予抗细菌、抗结核等治疗均无效。病情持续进展，双肺出现播散性病变，病变累及双上肺及双下肺（图1）。
图1：外院胸部CT显示双肺多发病变，双上肺病变为主，局部病灶伴有空洞。
1个月前，患者就诊于北京某三甲医院，诊断为肺毛霉病，立刻给予两性霉素B脂质体硫酸酯复合物（300mg/天）联合泊沙康唑（300mg/天）静脉治疗的方案。但经过足量治疗1个月，症状依然无好转，待到来我院就诊时，肺内病变继续进展，胸部CT可见左肺上叶、右肺上叶、中叶、下叶毛霉菌感染扩散，患者本人也出现了精神萎靡，食欲下降，咯血加重，体重下降20kg。
思考题：为什么使用两性霉素B脂质体等联合治疗无效？下一步应该采取哪些检验措施？
患者入院后查胸部CT可见：左肺上叶、右肺上叶、中叶、下叶多发斑片和片状渗出实变影（图2）。血气分析显示为Ⅰ型呼吸衰竭。完善肿瘤标志物、呼吸道病原九项、真菌D-葡聚糖检测、真菌GM实验、结核杆菌抗体试验未见明显异常，多次痰培养阴性。
图2：入院胸部CT可见肺内多发斑片和片状肺内渗出实变影，右上肺大片实变影伴空洞，左上肺可见真菌球。
患者入院后，于2022年4月18日行电子支气管镜检查提示：气道下段息肉、右肺上叶前段白色粘稠分泌物完全阻塞气道，左肺上叶尖段白色粘稠分泌物（图3）。
图3（左）：右肺上叶支气管；图4（右）：左肺上叶尖段：气管镜下可见毛霉菌坏死物质堵塞气道
支气管镜活检组织病理显示组织炎性坏死，其内见无隔菌丝，菌丝粗大，排列杂乱，可见直角分枝，形态符合毛霉菌。特殊染色PAS(+)、六胺银(+)、抗酸(-)。病理组织宏基因组二代基因测序 (mNGS) 显示为戴尔根霉。最终确定诊断为播散性肺毛霉病。
图5-6：病理显示坏死组织内大量毛霉菌菌丝
明确诊断后，团队很快进行了包括血管介入科、胸外科、检验科、影像科及病理科等多学科MDT讨论。外科考虑患者为双肺播散性病灶无法行外科手术治疗。因此根据患者的病理诊断及NGS测序结果，在两性霉素B脂质体硫酸酯复合物（300mg/天）联合泊沙康唑（300mg/天）静脉全身治疗的同时，予两性霉素B 10mg bid雾化吸入治疗。同时经导航和超声支气管镜定位下每周局部精准灌注两性霉素。并在多种预处理及预置措施下，经支气管镜下冷冻治疗冻取完全清除右侧支气管内病灶（图5）；通过支气管镜介入治疗的办法将左上肺尖段的肺真菌球也完全取出（图6）。并针对患者的基础病予以对症降糖等治疗。治疗期间，患者出现了低钾血症，应用补钾药物及保钾利尿剂后血钾保持在正常水平。
图7（左）：右肺；图8（右）：左肺，应用冷冻等支气管镜介入治疗取出的支气管肺病变。
经过大约1个半月的治疗，复查胸部CT显示肺部病变较前几乎完全吸收好转（图5）。出院后继续口服泊沙康唑片剂，定期门诊随诊。
图9：入院时胸部CT
图10：出院时胸部CT：间隔41天
随着免疫功能低下患者增多，肺毛霉菌病发病率也逐渐增加。一旦患者出现双肺或全身播散性病变，其病死率可高达80-100%
谈到毛霉菌的病死率极高，首先就要了解毛霉菌。毛霉菌既往称接合菌，普遍存在于自然界，可见于腐烂植被和土壤中，居家环境中的地下室、洗手间和厨房等阴暗潮湿处也经常可见。包括根霉属，毛霉属，犁头霉属和被孢霉属。前两者更常见。
肺毛霉菌病以前称接合菌病，是毛霉目真菌引起的一类条件致病性真菌病，肺毛霉菌病主要感染途径是空气中的孢子吸入，其他途径还包括直接摄入和皮肤接触。肺毛霉菌病主要影响免疫功能低下患者，如恶性肿瘤患者，糖尿病患者，器官移植患者等免疫抑制剂使用人群等。随着免疫功能低下患者的增多，肺毛霉菌病发病率也在逐渐增加。因此，一旦患者出现双肺或全身播散性病变，其病死率可高达80-100%。
一直以来，毛霉菌的诊治极困难，在整个呼吸领域里都是「谈之色变」。毛霉菌病的标准管理措施包括：早期诊断，逆转危险因素和潜在疾病，手术清创和及时静脉应用抗真菌药物。治疗方面，它的首选药物通常是两性霉素B或者两性霉素B脂质体。同时，需要及时处理高血糖、酸中毒，并尽可能停止应用免疫抑制剂。
由于肺毛霉菌病可以引起血管阻塞，静脉常规使用肺毛霉病治疗药物难以渗入病灶，故单用静脉/口服抗真菌药物治疗效果差。除了静脉应用之外，同时采用两性霉素B雾化吸入、气管镜下介入清创联合两性霉素B局部灌注治疗，为肺毛霉病患者转归提供有益帮助，这也是我们团队首创的综合疗法，是海陆空+精确制导武器的立体协同作战（海：静脉注射，陆：支气管镜直接介入清创病灶，空：雾化吸入药物，精确制导：通过导航和超声支气管镜精准药物灌注）。当然我们还有最后一招就是原子弹（外科手术切除病灶），但不首先使用。
我们知道，该病例患者的左肺上叶、右肺上叶、中叶、下叶均有受累，手术切除范围极大，因此也是外科手术治疗的禁忌症。而面对凶险的毛霉菌感染，致死率如此之高，如何在治疗过程中跟病情的发展抢时间，关键在于治疗的手段和用药上。我们在治疗过程中给予了静脉两性霉素B硫酸胆固醇脂质体复合物+静脉泊沙康唑+雾化吸入两性霉素B+气管镜下冷冻治疗+支气管镜下局部灌注两性霉素B。对于如此凶险的毛霉菌感染，我们的治疗类似鸡尾酒疗法，联合使用药物，以此减少治疗时间以及副作用。也是海陆空+精确制导武器的多军种立体协同作战的效果。
雾化吸入两性霉素B可以一天两次使用，不经血液直达肺部，效果更好且副作用更小。但是雾化吸入两性霉素B容易出现气道高反应，使用期间需要加强患者症状的观察和肺部听诊，必要时预处理或停药。静脉两性霉素B及其脂质体、泊沙康唑、艾莎康唑等是目前毛霉菌治疗的首选药物，病情严重者建议联合治疗。
我们采取了多途径联合用药再联合支气管镜介入清创的方法，这样可以使患者好转快、副作用少、花费低，效果极佳。毛霉菌容易侵犯支气管和血管，传统的风险极高。随着对疾病认识的深入以及支气管镜介入治疗技术的提高，我们在全身联合治疗和局部雾化治疗的基础上，采取全身麻醉+气管插管+预置球囊、预先灌注，灵活操作、注意手法、小心谨慎，循序渐进的方法，取得了非常好的效果。
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牟向东
清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重医学科主任，主任医师、教授，硕士研究生导师。2005年于北京大学医学部获得博士学位。北京医学会呼吸病学分会青年委员会第一届副主任委员，中华医学会呼吸病学分会第十届青年委员会委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组委员。伍连德连德基金会呼吸专委会支扩学组组长。中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员，北京医学教育协会呼吸学组专科分会委员，北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会常务委员。中华医学杂志/&英文版、中华结核和呼吸杂志通讯编委和审稿专家。Thorax中文版感染专刊编委。在国内外医学期刊第一作者发表论文100余篇，其中在NEJM发表3篇，2016年荣获“首都十大杰出青年医生”称号。
李理
清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科主治医师。2012年于首都医科大学获得硕士学位。擅⻓呼吸科常⻅疾病诊治，熟练气管镜操作。学术任职：北京市昌平区医学会，呼吸病学分会委员。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
