本
文
摘
要
简介：输液是脓毒症支持治疗的基石。尽管缺乏强有力的生理或临床证据支持，但目前的指南建议对脓毒症进行液体复苏的程序化方法。初始和持续的液体复苏都需要仔细考虑，因为液体超负荷已被证明与死亡风险增加有关。与等渗盐水相比，初始液体复苏应优先使用平衡晶体液，因为前者可降低肾功能障碍的风险。传统选择的复苏目标，例如乳酸升高，充满了局限性。对于发生或确定的感染性休克，当初始液体治疗无法达到血压目标时，需要进行集中的血流动力学评估以确定液体是否可能有益。
脓毒症的特征是对感染的适应不良的全身炎症反应，导致器官功能障碍。2017 年，全球估计有 4890 万例病例。
从最初的早期目标导向治疗试验到拯救脓毒症运动，液体疗法在脓毒症的治疗中发挥了核心作用。尽管目前的指南推荐了液体治疗的标准化处方，但这一建议并未得到强有力的临床或生理数据的支持。因此，了解在脓毒症中使用液体的基本原理至关重要。
脓毒症的普遍认识在专业和非专业圈子中都有很大提高。随后，公共和私人保险公司都制定了以脓毒症为重点的指标，强调液体管理的标准化方法。住院医师发现自己处于脓毒症管理的最前沿，因此，必须彻底掌握静脉 (IV) 输液的基本原理。选择要管理的静脉输液、数量和时间是关键的决策点。本综述讨论了急诊医生在脓毒症中静脉输液治疗的细微差别。
脓毒症液体治疗的基本原则
液体治疗的主要目的是增加心室前负荷。如果心脏处于Frank-Starling关系的陡峭部分，则预计前负荷的增加会导致心输出量增加（图1）。在脓毒症中，可通过两种不同的机制降低心室前负荷：血管内容量不足和静脉扩张。这两个因素都会导致静脉回流和前负荷下降。血管内耗竭可能由实际体液丢失引起，例如胃肠道感染时腹泻、呼吸急促引起的不显性丢失以及就诊前经口摄入不足的厌食。此外，由于毛细血管渗漏，一些血管内容量可能转移到间质。细胞因子介导的血管内皮损伤导致液体从血管内渗向血管外腔室。
脓毒症中心室前负荷降低的第二个原因是静脉扩张增加静脉容量，从而导致静脉腔室中的血液隔离。这些机制的相对贡献可能因患者而异。客观地说，真正的血管内耗竭患者通过液体治疗获益最大，而血管加压药治疗可以帮助逆转静脉扩张。这些区别在临床上很难做出，并且在个体患者中通常存在显著重叠。
图1. Frank-Starling关系的例子表明液体反应性评估的重要性。在上层心功能曲线上（绿色实线），如果病人从A点到B点，额外的前负荷将转化为更高的每搏量，当从C点到D点时，其程度较低。
初始复苏
脓毒症初始补液已在多项临床试验中进行了研究。使用脓毒症和脓毒性休克方案化治疗的标志性研究是早期目标导向治疗（EGDT）的Rivers试验。该方案的目标包括血红蛋白为10 mg / dL，中心静脉压（CVP）至少为8至12 mm Hg，中心静脉氧饱和度至少为70%。平均而言，干预组的患者接受了13.4升静脉输液。在达到某个CVP目标之前进行液体负荷的做法缺乏合理的生理学原理。CVP 为 8 至 12 可能是病理性高。在没有心功能不全的情况下，这很可能反映了血管内容量超负荷。由于这是脓毒症治疗方案化的第一次重大努力，Rivers试验引入了时间敏感捆绑治疗的新时代。部分归功于这项单中心试验中显示出的巨大死亡率获益，EGDT 在最初的脓毒症存活指南中得到了认可。
随后的多中心研究无法重现Rivers试验中看到的益处。例如，基于方案的早期脓毒性休克治疗（ProCESS）试验表明，与常规治疗组相比，基于方案的治疗（EGDT与否）没有死亡率获益。用于评估胸痛的前瞻性多中心影像学研究 （ProMISe） 试验同样显示，与常规护理相比，EGDT 没有死亡率获益。脓毒症评估中的澳大拉西亚复苏（ARISE）试验还将EGDT与常规治疗进行了比较，干预组的患者最终接受了更多的液体，输血和多巴酚丁胺。总体而言，与常规治疗相比，EGDT并没有降低90天的死亡率。随后，2016 年存续脓毒症指南删除了对 EGDT 的建议，而是基于低质量的证据强烈推荐使用 30 mL/kg 推注液体。然而，重要的是要注意，这里描述的3项试验的参与者在入组前都接受了至少2升液体。大多数人也已经接受了抗生素治疗（表）。
最近的一项随机对照试验，简化的重症脓毒症方案2（SSSP-2），研究了复苏方案对赞比亚脓毒症和低血压患者的影响。值得注意的是，这一人群主要是HIV阳性，这可能会限制研究结果的外部有效性。在干预组中，最初推注 2 升等渗晶体液，随后在接下来的 4 小时内再推注 2 升。与常规治疗组相比，干预组的患者接受的累积液体中位数为1.5升。干预组死亡率比常规治疗组高15%，尽管该组的乳酸清除率更好。
液体超负荷可能导致更差结局的病理生理学原因有多种。从广义上讲，这些可分为血管内充血的血流动力学后果和组织水肿的不良反应。肺充血的影响更为明显，特别是在伴有急性呼吸窘迫综合征的患者中。全身性充血的表现可能更隐匿，但至关重要。肾淤血会降低肾灌注压，并可能导致急性肾损伤;高CVP值与肾损伤和死亡率增加有关。肠水肿可能导致腹内压升高和肾灌注进一步减少。液体超负荷的各种不良后果强调了个体化方法的潜在益处。
液体选择
胶体的使用没有强有力的证据支持，并且与更高的成本有关，因此讨论将集中在晶体液的选择上。等渗溶液和主要肾脏不良事件（SMART）试验是一项在5个重症监护病房进行的整群随机试验，在异质性患者群体中比较了生理盐水与平衡晶体液（乳酸林格斯或血浆裂解）。该试验表明，平衡晶体液可减少 30 天主要肾脏不良事件（死亡、新肾替代疗法或持续性肾功能不全的复合）。一项针对在医疗重症监护病房接受 SMART 脓毒症患者的二次分析证实了这一发现。此外，接受平衡晶体液治疗的患者死亡风险较低（校正比值比0.74;95%置信区间，0.59至0.93），并且不使用肾脏替代治疗和血管加压药的天数增加。
生理盐水一词肯定用词不当。使用 0.9% 氯化钠积极复苏可能导致高氯血症性酸中毒。在临床前模型中，高氯血症已被证明会导致肾血管收缩并且可能是生理盐水导致急性肾损伤发生率增加的机制。根据现有证据，除极少数情况外，应首选平衡晶体液，例如需要纠正的低钠血症、神经损伤患者或并发代谢性碱中毒。
复苏目标和液体的作用
在讨论脓毒症复苏目标时，有助于从认知上把休克和低血压分开来。休克可被描述为氧输送或利用方面的一种整体损害状态。另一方面，低血压是一种血流动力学问题，其中全身血压降至重要器官（如心脏，大脑，肾脏）的自动调节范围的临界限以下。正常（或高血压）可能会发生休克，例如血压正常的心源性休克。此外，麻醉诱发的低血压通常使用血管加压药治疗，但这些患者通常不符合休克标准。人们普遍认为，脓毒症患者的动脉张力降低，这可能导致低血压。脓毒症也可通过多种机制引起休克。总体而言，脓毒症复苏的目标应该是纠正低血压和组织缺氧。
临床上，液体治疗最常见的触发因素是低血压。如前所述，在前负荷反应性心脏中进行液体治疗会导致心输出量增加。虽然心输出量的增加会导致血压升高，但在动脉张力降低的情况下，这种影响会减弱。当然，这是脓毒症的常见情况。有趣的是，在动脉张力降低的患者中，多次快速推注液体以治疗低血压的情况并不少见。为此，如果初始前负荷增加不能缓解低血压，应立即考虑血管加压药治疗。及时开始血管加压药治疗与结局改善有关。在早期使用去甲肾上腺素治疗脓毒性休克复苏术（CENSER）试验中，与标准治疗相比，早期给予去甲肾上腺素在6小时时显示出更高的休克消退率和更低的肺水肿发生率，尽管没有统计学上可检测到的死亡率差异。一项前瞻性观察性研究也支持这一点，其中发现去甲肾上腺素在早期给药时可增加脓毒性休克的心脏前负荷和心输出量。
虽然血压很容易测量，但可用的整体灌注标志指标并不精确。最常用的灌注标志物是血清乳酸水平。这种做法的固有假设是，乳酸水平升高是由于组织缺氧引起的厌氧糖酵解增加：A型乳酸酸中毒。与上述机制无关的血清乳酸水平升高的所有原因都被认为是B型乳酸酸中毒。有重要证据表明，脓毒症的几种途径可能导致 B 型乳酸酸中毒;例如，β-2受体受到内源性肾上腺素的 *** ，导致环AMP介导的丙酮酸生成，导致乳酸过量产生。因此，有人提出脓毒症相关性乳酸酸中毒来反映疾病的严重程度。A 型和 B 型乳酸酸中毒很可能都在脓毒症中起作用。
ANDROMEDA-SHOCK 试验是一项多中心研究，将毛细血管再充盈时间引导的复苏策略与基于乳酸的策略进行比较，主要结局是全因 28 天死亡率。该研究无法发现两种策略之间结局的统计学显着差异;然而，该试验的事后贝叶斯分析表明，当靶向毛细血管再充盈时间时，死亡率更低，器官功能障碍的解决速度更快。重要的是，对同一研究的另一项事后分析表明，如果入组时毛细血管再充盈时间正常，则基于乳酸的复苏与更高的死亡率之间存在关联。这一发现对脓毒症和脓毒性休克患者目前试图使乳酸正常化的做法提出了质疑，尽管需要验证性研究。如果选择毛细血管再充盈时间作为复苏目标，则应像原始试验一样系统地进行。首先，用玻璃显微镜载玻片用力按压食指的腹面，直到皮肤变白，然后保持压力10秒钟。最后，释放并测量颜色恢复正常的时间。毛细血管再充盈时间异常定义为超过 3 秒。
除低血压外，液体治疗的第二个触发因素是休克的证据，如上述灌注标志物所检测的那样。直观地说，液体改善灌注的机制是通过增加心输出量，给定前负荷反应的心脏。一项针对脓毒症和脓毒性休克患者的回顾性分析显示，如果在最初 3 小时内（而不是更晚）给予液体，死亡率会降低。对ANDROMEDA-SHOCK试验的进一步分析在这方面提供了重要的见解。有趣的是，研究中的424名患者中只有242名（57.1%）在基线时对液体有反应。4小时后，424名患者中只有48名（11.3%）仍然对液体有反应。推而广之，可以合理地假设大多数住院患者在急诊科初次复苏后不会有液体反应。此外，如果液体治疗未能增加心输出量（即，无反应者），由此产生的血液稀释实际上可能会减少氧输送。面对持续的低血压或休克，应认真考虑早期转入重症监护病房进行及时的血管加压药治疗。
确定液体反应性的基本原理
液体反应性通常定义为接受血管内容量扩张后心输出量增加。即使在资源丰富的重症监护病房中，在患者中确定这一点也可能具有挑战性。液体反应性测试包括 2 个连续步骤：增加心室前负荷和测量每搏输出量或心输出量的变化。心室前负荷可通过快速推注 100 mL 至 500 mL 液体来增强或通过进行被动抬腿（PLR）;PLR在半卧位进行，患者的腿被动抬高到患者上方 45 度，持续 30 至 90 秒。该操作已被证明可以调动大约 300 cc 的静脉血，从而增加心脏前负荷。明显的优势是PLR不需要外部液体输注。应在PLR之前，操作期间以及将患者恢复到直立位置后测量每搏输出量或心输出量，以确保其恢复到原始值。值得注意的是，在严重低血容量和腹内高血压的情况下，动员的血液量可能较低，导致假阴性。
一旦心室前负荷增加，下一步是测量心输出量的变化。阳性反应通常被认为是心输出量增加 10%。从本质上讲，这是对心脏在 Frank-Starling曲线上位置的测试（图1）。血压或心率的变化不应用作替代措施，因为它不能提供足够的准确性。这突出了评估液体反应性的主要挑战：进行可靠的动态心输出量监测。在医疗领域，床旁超声检查可能是实现这一目标的最有效工具。无创心输出量监测仪也是一种选择，但不能在重症监护病房或手术室外常规使用。
可以进行床旁超声心动图以实时估计心输出量。该技术涉及测量左心室流出道的尺寸，并使用脉冲波多普勒在收缩期间对左心室流出道的速度时间积分 （VTI） 进行采样。这两个数据点的组合将为临床医生提供估计的每搏量。然后可以将其乘以心率以获得心输出量。这种方法的主要缺点是需要高级培训和经验来适当地执行和解释它。另一种可能更可行的方法是使用颈动脉多普勒来趋势VTI并评估对前负荷增加的反应。据报道，大约15%至26%的心输出量（CO）比例用于脑灌注。因此，颈动脉血流的趋势预计与ＣＯ趋势相关，因此可以用作替代指标。这种方法很有吸引力，因为必要的图像更容易获得，尽管总体而言，它的证据基础较小。
也许最常用的液体反应性测量也是最不准确的：下腔静脉（IVC）可塌陷性。在自主呼吸患者中，基线IVC大小和吸气后塌陷程度已被证明主要用于估计中心静脉压。然而，自主呼吸患者的IVC可塌陷性在预测液体反应性方面没有发现有用。吸气努力缺乏标准化可能是造成这种情况的主要原因之一。另一方面，CVP本身并未提供有关液体反应性的任何有用信息，因此不应用于此目的。
确定液体反应性是一项挑战，但确定是否考虑额外补液很重要。脓毒症低血压和休克（FRESH）试验中的液体反应评估（通过无创心输出量监测）的患者随机接受液体反应性评估，显示净体液平衡较低，对肾脏替代治疗或有创机械通气的需求减少。尽管在72小时内，两组之间的液体施用量仅相差不到2升，但证明了这种差异。
总体而言，应以简化的、生理目标导向的方式给予液体，如本文所述。因此，如果住院患者维持静脉补液的目的纯粹是为了治疗脓毒症或脓毒性休克，则没有明确的理由;这可能会导致更高的累积体液平衡，而没有明显的血流动力学益处。图2详细介绍了本综述中概述的全面的液体管理方法。
图 2脓毒症和低血压或灌注不良征象住院患者的拟议液体管理方法。∗在急性肾损伤的情况下，尿量可能是一个不可靠的复苏目标;请谨慎使用。CRT、毛细血管再充盈时间、CO、心输出量（通过超声心动图或无创监护仪测量）;IVC，下腔静脉;PLR，被动抬腿测试;SV，每搏输出量（以与心输出量相同的方式监测）。
结论
脓毒症和灌注不良征象患者的液体管理对住院医生提出了独特的挑战。最近的试验表明，液体反应的自然病程是短暂的，需要谨慎的方法以避免液体超负荷的危害。此外，脓毒症中乳酸升高的多因素性质使其成为不良灌注目标。如果针对血流动力学补液后仍持续低血压，则心室前负荷不太可能是问题，建议尽早转入重症监护病房并开始使用血管加压药。
总结
1.脓毒症患者的液体复苏需要仔细考虑，因为液体超负荷与死亡风险 增加有关。
2.平衡晶体液与肾功能不全风险降低有关，应优于等渗盐水。
3.传统的复苏目标，如血清乳酸，充满了局限性。
4.对于发生或确诊的脓毒性休克，需要进行有针对性的血流动力 学评估，以确定液体是否可能有益。当目标补液治疗无法逆转低血压或休克时，应优先于开始早期血管加压药和收入重症监护室，而不是重复补液。
来源：
Rational Fluid Resuscitation in Sepsis for the Hospitalist: A Narrative Review，DOI：https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2021.05.020
