本
文
摘
要
猫注射部位肉瘤 (Feline injection site sarcomas, FISSs) 是起源于间质细胞（结缔组织）的恶性肿瘤。 有些结果不太一致的流行病学数据表明，FISS 的发生频率低至每 10000 只接种疫苗的猫中不到 1 例，或每 1000 只接种过的猫中就有 1 例。狂犬病疫苗和猫白血病(FeLV) 疫苗注射是已知的 FISS 诱因。 此外，肿瘤也可以继发于注射甾体和非甾体抗炎药、抗生素和氯芬奴隆（Lufenuron）,微芯片植入, 以及对不可吸收外科手术缝合材料的炎症反应。
FISS 具有高度局部侵袭性，在生物学的表现上与非注射部位肉瘤不同，包括生长速度（更快）、起源组织（典型的皮下组织）和转移的潜能（可能更高）。注射部位肉瘤的组织学特征也不同于非注射部位肉瘤 。FISS 显示出细胞多形性和有丝分裂活动的增加。纤维肉瘤是最常见的组织亚型肿瘤，较少见的变异是恶性纤维组织细胞瘤、骨外骨肉瘤、横纹肌肉瘤和软骨肉瘤。相比于低级别的FISS，高级别的FISS更具侵袭性的组织学特征，更容易发生转移。
FISS 的确切发病机制尚不清楚。 任何引起皮下组织慢性炎症的 *** 都有可能导致周围成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖，并肿瘤化以及随后的肿瘤形成。 组织学发现包括中心区域坏死和呈现炎症细胞（主要是淋巴细胞和巨噬细胞，以及多核巨噬细胞的存在）。巨噬细胞中含有的铝和氧化铝与氢氧化铝（疫苗中的佐剂）一致，这个结果支持了 FISS 的诊断。 不同个体猫对炎症的反应与注射物质的特征相结合，有助于发展为 FISS。
恶性纤维组织细胞瘤这个术语已经过时，但这篇文章中仍然使用此术语，因为它今天仍然存在于文献中。 推荐使用的首选术语是“多形性/圆形细胞/梭形细胞肉瘤伴肿瘤周围淋巴浆细胞性炎症（与注射部位肉瘤一致）。” 多形性用于形态学上具有圆形和梭形细胞形态的低分化肿瘤。
疫苗免疫策略
1997 年，疫苗相关的猫肉瘤工作组 (VAFSTF) 为疫苗接种部位制定了具体的解剖学建议。 这样做是为了更好地跟踪肉瘤发展与特定疫苗的关联，并有可能通过改进手术来控制肿瘤 。2013 年，美国猫科动物从业者协会猫科动物疫苗咨询小组提出了以下与原始指南略有不同的指导建议：
狂犬病疫苗：右后肢远端
FeLV疫苗：左后肢远端
其他的所有疫苗：右前肢远端
需要说明的是：在这些建议部位接种疫苗不会减少肿瘤形成的机会。 除了确切的注射部位外，兽医还应记录疫苗的类型、制造商和序列号。 此类记录保存的目的是可用于流行病学跟踪。
预防或降低 FISS 风险的策略存在争议。 矛盾的数据使兽医难以向宠物主人提供明确的指示。 以下是当前建议、一些基本原理和相关评论的概述。
策略：尽可能沿肢体远端接种疫苗
原因：容易早期发现并有利于完全切除受影响的肢体。
评论：
猫可以在超过 一条肢体上形成肿瘤，还有可能同时发生，对于此类患者，截肢也是无济于事的。
多次在肢体远端的小范围区域内种疫苗会增加此区域内疫苗的剂量，这可能会导致肿瘤发生的机会增加，因为风险会随着每个部位接种的疫苗数量而增加。
特别评论：
特别注意事项：侧面和腹侧的皮肤活动性较大，给人一种沿着肢体注射的错误印象，尤其是当猫处于“蹲伏”姿势时。 确保沿着肢体而不是在这个活动的皮肤下面中接种疫苗，因为沿着侧面和腹部的肿瘤更难治疗。
策略：增加疫苗接种之间的时间间隔
原因： 减少猫一生中接种疫苗的总数
评论：
虽然单剂量的含有佐剂的灭活联合疫苗（例如猫泛白细胞减少症病毒、疱疹病毒、杯状病毒）可提供超过 7 年的免疫持续时间，并且抗体对所有 3 种病毒有效的持续时间超过 3 年，但尚不清楚增加接种疫苗之间的时间间隔是否会降低肿瘤形成的风险。 然而，这种方法与随着时间的推移减少接种疫苗总数相一致，这可以降低风险。
虽然狂犬病疫苗可以产生超过 3 年的免疫持续时间，但鉴于狂犬病是动物传染的人畜共患病，大多数地方都是建议每年接种一次狂犬病疫苗。
策略：避免使用含有佐剂的疫苗
原因：FISS 起源于成纤维细胞或肌成纤维细胞的恶性转化，这些细胞是因为疫苗注射部位的慢性炎症反应而增殖。 佐剂增强疫苗的免疫原性的部分原理是通过产生炎症反应实现的。
评论：
佐剂在炎症和 FISS 发病机制中的作用尚不清楚。 在肿瘤细胞周围的巨噬细胞中发现了铝。然而，含佐剂和不含佐剂的疫苗都会引起炎症。 炎症的类型和严重程度因疫苗、佐剂和个体对疫苗接种的反应而异。目前尚不清楚无佐剂疫苗是否比含佐剂疫苗引起注射部位肉瘤的风险更低。
策略：皮 *** 射疫苗
原因：位于皮下空间内的肿瘤比肌肉中的肿瘤更容易被发现
策略：在注射前将疫苗恢复到室温
原因：接种冷疫苗与室温疫苗相比，接种冷疫苗的猫患肉瘤的风险更高。
FISS的临床症状与诊断评估
兽医负责教育客户有关肿瘤发生的风险。 客户可以通过经常触摸/抚摸他们的猫来主动监测肿瘤。 如果主人发现肿块，尤其是在接种疫苗后体积增大或持续超过 1 个月的肿块，应联系他们的兽医。 鼓励客户记录肿块的位置，当他们第一次注意到它时，并跟踪大小变化。 对于任何出现皮下肿块的猫，疫苗接种史对于确定 FISS 是否是潜在的鉴别诊断至关重要。
细针穿刺的细胞学检查有助于鉴别诊断，例如脓肿或其他肿瘤。FISS 具有巨噬细胞和淋巴细胞的外周炎性细胞浸润，这可能会混淆单一的细胞学诊断。VAFSTF 建议在对可疑的FISS进行活检时遵循“3-2-1”规则。 如果肿块符合以下一项或多项标准，建议进行组织活检：
3：肿块持续3个月或更长时间；
2：肿块直径（或变大）大于2cm；
1：注射疫苗后，肿块体积增长持续超过1个月。
如果怀疑是FISS，VAFSTF 建议在尝试手术切除之前进行组织活检。 强烈建议不要进行诊断目的肿瘤切除活检，因为肿瘤边缘会快速且频繁地复发，这使得未来的治疗具有挑战性。从更靠近肿块边缘处取活检样本，因为中心可能会坏死。 组织活检取样方法包括针芯取样、穿孔取样和楔形取样。 理想情况下，从不同位置获得多个样本，因为肿瘤通常是异质性的。
肿瘤远处转移最常发生在肺部。 其他部位包括区域淋巴结和腹部器官。分期检查包括翻个 *** 的胸片和区域淋巴结检查，如果条件允许，还可以通过触诊和细胞学检查。 可腹部图像也是有必要的。 计算机断层扫描(CT) 或磁共振成像 (MRI) 对于理想的治疗计划至关重要。增强 CT 在确定肿瘤体积方面比体格检查和卡尺测量更准确。在诊断转移癌症时CT比胸片更敏感。CT 扫描也可用于放射治疗计划。 局部肿瘤复发率很高，尤其是切除不彻底时，因此治疗前需要详尽的评估和计划。
FISS的治疗
在已知注射部位附近出现的任何肉瘤都应视为 FISS 并积极治疗。 治疗具有挑战性，因为肿瘤是局部侵袭性的，复发率接近 70%，尤其是在没有进行根治性手术的情况下。因此，FISS 的一线治疗选择是外科手术。 辅助治疗包括术前或术后放疗或化疗，这取决于肿瘤的组织学特征、切除的完整性以及以及患者的临床状态等。
FISS 的外科手术治疗
推荐的方法包括切除肿瘤边缘外至少 5 厘米的范围和2 个筋膜平面的深度，包括任何相关的骨结构。这种方法可以切除完整的边缘，并且97%的病例存活时间中位数是2.5年。 尽管进行了根治性切除，仍有 14% 的病例会复发。 对于四肢远端或尾部有肿瘤的猫，无论是否进行偏侧骨盆切除术或尾端切除术，都可以通过截肢获得较宽的显微手术切除范围。 与在非转诊机构进行的手术相比，如果由经验丰富的外科医生在转诊医院进行手术，则首次复发的中位时间会显着延长（约 9 个月对比约 2 个月）。因此，精心策划的首次手术对FISS的预后至关重要。
并非所有的FISS 都适合完全切除组织学上定义的肿瘤边缘，原因有多种，包括大小、位置和对相邻结构的广泛浸润（例如肩胛间区域的FISS 会浸润到脊柱）。 由于局部复发率高，因此不建议在这种情况下单独进行边缘切除。
为了准确制定术后治疗计划和预后，肿瘤必须通过组织病理学检查，即使之前进行了取样活检。 这提供了手术切缘的量化，有助于预测局部复发和存活时间。 切除不完整的肿瘤比完整切除的肿瘤复发率高约 10 倍。肿瘤未完全切除的猫复发时间间隔中位数小于 6 个月，而肿瘤切除完全的猫则为大约 2 年。此外，组织学亚型与总生存率显着相关。 与患有恶性纤维组织细胞瘤的猫相比，患有纤维肉瘤或神经鞘膜瘤的猫的生存时间明显更长（分别为 290天，640 天和 645 天）。具有更高级别 的FISS更容易发生转移，从而减少生存时间 .
FISS的放射疗法
尽管进行了积极的手术治疗，但 FISS 的复发率仍然很高，尤其是在未达到完全组织学边界切除时。在某些情况下，与单独手术相比，术前或术后联合放疗可降低复发率并延长生存期。 是否选择术前放疗或术后放疗取决于肿瘤的大小、位置和根治性切除的可行性。
术前的放射治疗是每天多次治疗，治疗持续数周。 治疗整个肿瘤区域加上 3 到 5 厘米范围的周围健康组织。在完成放射治疗方案后 2 至 4 周进行手术切除。 如果肿瘤可以完全切除，与切除不完整的猫相比，术前放疗可以缩短局部复发、转移和死亡的时间。 术前放疗的优点包括整体较小的放射区域，可以采用更保守的切除/给肿瘤“降级”（例如治疗后体积减小）。术前放射治疗的主要缺点是延迟了确定性手术的时间。 在该间隔期间，肿瘤可以生长或转移。
术后放射也会持续数周，涉及到整个手术疤痕以及周围 3 至 5 厘米范围的健康组织区域。 一旦手术部位愈合，通常在 10-14 天内开始术后放射治疗。 在某些情况下，与术前相比，术后可以给予更高的总辐射剂量。这可能会改善长期的肿瘤控制。 术后放疗不会延迟切除手术，在进行强化放疗计划之前确认组织学分级和肿瘤类型。在一项研究中，采取术后放疗的猫的存活时间明显长于术前放疗（约 2 年VS 10 个月），本研究的作者也强调了一下，结果可能与个体病例选择偏差有关，大家需要谨慎对待这个结果。
术后放疗有几个缺点，包括可能因手术愈合相关并发症而延迟放射治疗，这会对疾病复发时间和生存时间产生消极的影响。 术后放疗的另一个缺点是更大的治疗区域。 这增加了急性和术后后期副作用的可能性，因为更大区域的健康组织受到放射影响。 使用铱-192 间质植入物作为术后放射治疗的替代形式，这种近距离放射治疗具有良好的耐受性，并且治疗效果与其他形式的放疗相当。
放疗的短期和长期副作用可能与严重的发病率有关。 短期副作用在治疗期间出现并在结束放疗后持续数周。常见的短期副作用包括皮肤病学变化（例如皮肤红斑和溃疡、湿性脱屑、脱毛症）和胃肠道功能异常（例如呕吐、腹泻）。缺乏关于长期副作用的信息，可能是由于总体生存期短的缘故。
FISS的化学疗法
化疗的适应症包括分级较高的肿瘤，无论手术边界、发现转移和非手术疾病。尚不清楚 FISS 的微观疾病环境中化疗的益处。
阿霉素（多柔比星Doxorubicin）可能会延长术前接受过放疗的猫的复发时间。与单独接受手术治疗的猫相比，阿霉素联合手术治疗延长了 21 只猫的复发时间和无肿瘤生存时间； 然而，结果无统计学上的差异。 术前给予3 个剂量的表阿霉素(Epirubicin)，随后进行手术和 3 个额外剂量的表柔比星，结果显示：复发率14%， 2 年累积生存率为81%。
可见的肿瘤无法切除、局部治疗后复发或不适合手术的猫，可以用异环磷酰胺（约 3% 对治疗反应积极，37% 对治疗反应不完全）、阿霉素联合环磷酰胺（50%的猫对治疗有反应），或联合洛莫司汀（约 3% 对治疗反应积极，21% 的部分有反应）。 对这些药物的反应时间很短（中位数为 2.5 至 4 个月），使得单独的化化疗获益有限。其他药物，包括卡铂和磷酸托拉尼布（Toceranib phosphate），对治疗宏观上的肿瘤无效。
小结
也许 FISS 最复杂的方面是知道这些肿瘤可能继发于旨在保护猫健康的直接措施。 通过疫苗接种预防的这些传染病，在猫科动物种群中造成了显着的发病率和死亡率。 狂犬病是一种威胁人类健康的人畜共患病。 不得不说现如今从疫苗接种的措施中获益良多。 然而，FISS 的后果往往是致命性的。
FISS 是局部浸润性肿瘤，因此应积极治疗。 当由外科专家进行初始根治性手术切除时，可获得最佳治疗结果。 许多病例采用多模式疗法达到最佳治疗，包括手术、放射疗法和化学疗法。 尽管采取了积极措施，但局部治疗失败导致复发后 2 至 3 个月内人道安乐死是 FISS 猫最常见的死亡原因。 兽医应教育猫主人有关肿瘤发展的风险。
