本
文
摘
要
肿瘤标志物（tumor marker；TM）在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评估具有一定的价值。
今天就来详细介绍一下甲胎蛋白，癌胚抗原，神经元特异性烯醇化酶,鳞状细胞癌抗原，细胞角蛋白19片段，胃泌素释放肽前体，糖类抗原125，糖类抗原15-3，糖类抗原19-9和前列腺特异性抗原（PSA）在内的10大肿瘤标志物。
一、甲胎蛋白（AFP）新生儿时期 AFP 很高，到 1 岁时降至 10µg/L～20µg/L，在成人血清中 AFP 的含量很低。当肝细胞发生恶性变时，AFP 含量明显升高，是临床上辅助诊断原发性肝癌的重要指标。
1. 筛查血清 AFP 联合肝脏超声检查可作为原发性肝癌高危人群的筛查。高危人群以乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、长期酗酒者以及有原发性肝癌家族史者为主，筛查年龄男性≥40 岁，女性≥50 岁开始，宜每隔 6 个月检查一次。
2. 辅助诊断① 血清 AFP 是临床上辅助诊断原发性肝癌（简称肝癌）最常用的肿瘤标志物。对于血清 AFP≥400μg /L 超过1个月，或≥200μg /L 持续2个月，在排除妊娠、活动性肝病和生殖系胚胎源性肿瘤后，应高度怀疑肝癌，需做B超检查，必要时做 CT/MRI 和活组织检查等以明确诊断。血清AFP对肝癌诊断的阳性率一般为70%左右，尚有约30%的肝癌患者AFP检测阴性。因此，不能仅靠AFP来诊断肝癌。② 血清AFP升高也可见于生殖系胚胎源性肿瘤，如睾丸非精原细胞瘤、卵黄囊瘤、恶性畸胎瘤等。还可见于其他恶性肿瘤，如胃癌，结直肠癌等。③ 急、慢性肝炎、肝硬化患者血清中AFP可出现不同程度的升高，多在20～200µg/L 之间，一般在2个月内随病情的好转而逐渐下降。④ 妇女妊娠 3 个月后血清AFP可见升高，主要来源于胎儿。孕妇血清中AFP异常升高，可见于胎儿神经管缺损、脊柱裂、无脑儿等。AFP可由开放的神经管进入羊水而导致其在羊水中含量异常升高。孕妇血清中AFP异常降低，提示胎儿有 Downs 综合征的风险。因此，孕妇血清和羊水中AFP浓度监测可用于胎儿神经管缺损和 Downs 综合征的产前辅助诊断。
3. 预后评估血清AFP是判断原发性肝癌预后的重要标志物，高浓度的血清AFP，提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 血清AFP测定有助于监测肝癌患者对治疗的反应。肝癌手术后，血清AFP浓度下降到参考区间内，表示手术有效；若血清AFP仅有部分下降，表示手术不彻底或已有转移病灶。
② 血清AFP可用于肝癌手术切除后或肝癌患者肝脏移植后的随访和复发监测，手术后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。
二、癌胚抗原（CEA）一种结构复杂的酸性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，是一种较广谱的肿瘤标志物。
1. 筛查血清CEA一般不用于无症状人群的肿瘤筛查。
2. 辅助诊断① 血清CEA是一种较为广谱的肿瘤标志物。临床上可用于结肠癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、转移性肝癌等常见肿瘤的辅助诊断。其他恶性肿瘤如甲状腺髓样癌、胆管癌、泌尿系恶性肿瘤等也有不同程度的阳性率。② 妊娠、结肠炎、结肠息肉、肠道憩室炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部良性疾病和心血管疾病等，血清CEA也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。
3. 预后评估血清CEA水平是判断肿瘤预后的因素之一，血清CEA持续升高，提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 治疗前有CEA升高者，若手术、化疗、靶向治疗或者免疫治疗等有效，血清 CEA 浓度下降到参考区间内；若治疗后血清CEA仅有部分下降或不下降，表示治疗效果不佳。② 血清CEA可用于肿瘤治疗后的随访和复发监测，一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。
三、神经元特异性烯醇化酶（NSE）NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解代谢过程。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多。起源于神经内分泌组织的肿瘤如神经母细胞瘤和小细胞肺癌(SCLC)，血清NSE升高。
1. 筛查血清NSE一般不用于肺癌的筛查。
2. 辅助诊断① 血清NSE是小细胞肺癌（SCLC）首选标志物之一。小细胞肺癌患者NSE水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌（NSCLC），具有辅助诊断价值。并可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。② 血清NSE也是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，患者明显升高，而肾母细胞瘤（Wilms 瘤）患者较少升高。因此，可用于神经母细胞瘤与 Wilms 瘤的鉴别诊断。③ 血清 NSE 升高还常见于神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤、视网膜母细胞瘤等。④ 血清 NSE 在某些神经系统疾病和肺部疾病，如脑膜炎、肺炎等也可见升高，但阳性的百分率较低。
3. 预后评估血清NSE是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的重要预后评估指标。血清NSE持续升高，提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 血清NSE水平可反映小细胞肺癌化疗的应答情况，在化疗后24h至72h可发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象）。化疗应答良好的患者血清NSE水平会在第一个疗程结束后迅速下降。患者NSE水平的持续升高或暂时性下降均提示治疗效果不佳。
② 血清NSE可用于小细胞肺癌的随访和复发监测。一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。
四、鳞状细胞癌抗原（SCC or SCCA）一种检测鳞状细胞癌的肿瘤标志物，特异度较高，但灵敏度较低。
1. 筛查血清SCC一般不用于宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的筛查。
2. 辅助诊断① 血清SCC是一个主要用于辅助诊断鳞状细胞癌的肿瘤标志物，在宫颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌患者的血清中会有升高，其浓度随病情的加重而增高。② 血清SCC在其他恶性肿瘤，如头颈部上皮细胞癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌等也有不同程度的阳性率。③ 血清SCC在某些良性疾病，如肝炎、肝硬化、肺炎、肺结核、银屑病、湿疹、肾功能衰竭等，也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。
3. 预后评估一般认为血清SCC升高是宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌预后不良的危险因素，但目前并不推荐SCC常规应用于宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的预后判断。
4. 疗效和复发监测① 血清SCC升高与宫颈鳞状细胞癌淋巴结转移有关，可用于宫颈鳞状细胞癌个性化治疗方案的制定，但目前并不作为常规应用。② 血清SCC浓度与宫颈鳞状细胞癌的分期、肿瘤大小、肿瘤术后是否有残留、肿瘤复发和进展等相关，因此可用于宫颈癌的疗效评估、随访和复发监测。③ 血清SCC对肺鳞状细胞癌疗效监测有一定价值。
五、细胞角蛋白 19 片段（CYFRA 21-1）存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞中，是检测非小细胞肺癌（NSCLC）较灵敏的标志物。
1. 筛查血清 CYFRA 21-1 一般不用于肺癌的筛查。
2. 辅助诊断① 血清CYFRA21-1 是非小细胞肺癌的首选标志物之一，特别是鳞状细胞癌，具有辅助诊断价值。② 血清CYFRA21-1 在其他恶性肿瘤，如膀胱癌、食管癌、鼻咽癌、卵巢癌和子宫颈癌等，也有不同程度的阳性率。③ 血清CYFRA21-1 在某些良性疾病，如肝炎、肝硬化、胰腺炎、肺炎、肺结核等也可有一定程度的升高，但阳性的百分率较低。肾功能衰竭可导致血清CYFRA21-1 升高。
3. 预后评估血清 CYFRA21-1 是非小细胞肺癌的重要预后评估指标。血清 CYFRA21-1持续升高，提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 血清 CYFRA21-1 可用于非小细胞肺癌的疗效监测，CYFRA21-1 浓度的持续升高提示疾病进展。② 血清 CYFRA21-1 可用于非小细胞肺癌的随访和复发监测。一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。
六、胃泌素释放肽前体（ProGRP）在血液中稳定表达，是检测小细胞肺癌较好的标志物。
1. 筛查血清 ProGRP 一般不用于肺癌的筛查。
2. 辅助诊断① 血清 ProGRP 是小细胞肺癌（SCLC）的首选标志物之一，具有辅助诊断价值。并可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。ProGRP 和 NSE 联合使用时可提高小细胞肺癌检测的阳性率。② 血清 ProGRP 升高还可见于某些神经内分泌细胞肿瘤，如甲状腺髓样癌。③ 血清 ProGRP 在某些良性疾病，如泌尿系统疾病、呼吸系统疾病等也可有不同程度地升高，但阳性的百分率较低。肾功能衰竭可导致血清 ProGRP 升高。
3. 预后评估血清 ProGRP 是小细胞肺癌的重要预后评估指标。血清 ProGRP 持续升高，提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 血清 ProGRP 可用于小细胞肺癌的疗效监测，治疗后 ProGRP 浓度明显降低，提示治疗有效；若血清 ProGRP 持续升高提示疗效不佳。② 血清 ProGRP 可用于小细胞肺癌的随访和复发监测。一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。
七、糖类抗原 125（CA 125）目前临床常用的检测卵巢癌的肿瘤标志物。
1. 筛查与早期检测① 血清 CA125 一般不用于无症状妇女的卵巢癌筛查。② 对于有特殊遗传基因突变或卵巢癌家族史的高危人群，可考虑用血清 CA125 结合 *** 超声检测以早期发现卵巢癌。
2. 辅助诊断① 血清 CA125主要用于卵巢癌，特别是上皮性卵巢癌的辅助诊断。还可作为绝经后妇女良、恶性盆腔肿瘤的鉴别诊断指标。② 血清 CA125 在其他恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌、结肠癌和其他妇科肿瘤也有一定的阳性率。③ 血清 CA125 在某些良性疾病如子宫内膜异位症、慢性盆腔炎、腹膜炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病中也可有不同程度地升高，但阳性的百分率较低。
3. 预后评估血清 CA125是判断卵巢癌预后的因素之一，无论手术前还是手术后，血清CA125持续升高提示预后不良。
4. 疗效和复发监测① 血清 CA125 连续检测可用于卵巢癌化疗的疗效监测，一般在化疗前 2 周内检测一次，化疗期间 2～4 周检测一次。监测期间 CA125 持续升高提示疾病进展或疗效不佳。② 治疗前有血清 CA125 升高者，治疗后可用 CA125 进行随访监测。一般在治疗后2年内，宜每2~4个月检测一次，3～5年内每3~6个月检测一次。
八、糖类抗原 15-3（CA 15-3）对乳腺癌的辅助诊断有一定的价值。
1. 筛查血清 CA15-3一般不用于无症状人群的乳腺癌筛查。
2. 辅助诊断① 血清 CA15-3 是一个主要用于乳腺癌辅助诊断的指标，但在乳腺癌的早期阳性率低，乳腺癌晚期和转移性乳腺癌阳性率较高为 70%～80%。CA15-3与CEA联合检测，可提高乳腺癌诊断的敏感性。② 血清 CA15-3 在其他恶性肿瘤，如肺癌、卵巢癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌等，也有不同程度的阳性率。③ 血清 CA15-3 在肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等良性疾病，也可有不同程度地升高，但阳性的百分率较低。
3. 预后评估血清 CA15-3 一般不用于乳腺癌的预后判断。
4. 疗效和复发监测① 血清 CA15-3 与影像学检查及临床体格检查一起，可用于乳腺癌患者治疗反应监测，CA15-3浓度的持续升高提示疾病进展。② 血清 CA15-3 不常规用于乳腺癌的复发和转移监测。但手术前有血清 CA15-3 升高者，术后可用 CA15-3 进行随访和监测。
九、糖类抗原 19-9（CA 19-9）目前临床常用的检测胰腺癌的肿瘤标志物。
1. 筛查血清 CA19-9 一般不用于胰腺癌的筛查。
2. 辅助诊断① 血清 CA19-9常用于胰腺，胆道等恶性肿瘤的辅助诊断，但特异性不够强。CA19-9测定值的高低与胰腺癌的大小无关，但是高于 10000U/mL 时，几乎均存在外周转移。② 血清 CA19-9 在胃癌，结肠癌，肝癌也有一定的阳性率。③ 血清 CA19-9 在某些良性疾病如肝炎、胰腺炎、胆管炎、胆囊炎、肝硬化等疾病也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤鉴别。④ 3%～7%的患者为Lewis 抗原阴性血型结构，不表达 CA19-9，因此这些患者 CA19-9 检测结果常为阴性。
3. 预后评估血清 CA19-9 结合临床资料可作为综合判断胰腺癌预后的指标。
4. 疗效和复发监测① 血清 CA19-9 与影像学检查一起，可用于胰腺癌放疗、化疗的疗效监测，CA19-9 浓度的持续升高提示疾病进展。② 血清 CA19-9 与影像学检查一起，可用于胰腺癌手术切除后的随访和复发监测。术后第1年，每3个月随访 1 次；第2～3年，每6个月随访 1 次；之后每年1次。
十、前列腺特异性抗原（PSA）
1. 筛查① PSA 可作为前列腺癌的个体化筛查指标。筛查以中、老年男性为主，筛查年龄可从55岁开始；前列腺癌高危人群，如有前列腺癌家族史的男性，可从45岁开始。② 前列腺癌筛查应包括 PSA 检测和直肠指检检查。
2. 辅助诊断① 血清 PSA 浓度 ≥4. 0 μ g / L 时，应配合做直肠指检( DRE )检查。② 血清 PSA 浓度在 4. 0 μ g / L~10. 0 μ g / L 的灰区，若 DRE 阳性,则应进一步做前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。若 DRE 阴性，宜做游离 PSA 百分比( %fPSA )检测。若 %fPSA<10% ，则应考虑做前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。③ 血清 PSA 浓度 >10. 0 μ g / L ，均宜做前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。④ 血清 PSA 速率加快，以 ≥0. 75 μ g /( L ·年)的速度增长，在排除 PSA 检测的影响因素以后，宜做前列腺穿刺活组织检查。此项检测比较适用于 PSA 值较低的年轻患者。⑤ PSA 密度检测有助于区分前列腺增生和前列腺癌引起的 PSA 升高，若 PSA 密度 ≥0. 15 时，在排除 PSA 检测的影响因素以后，可指导医生决定是否进行前列腺穿刺活组织检查。⑥ 复合 PSA ( cPSA )检测尚不推荐用于临床，但可用于医学研究。
3. 疗效和复发监测① 血清PSA测定有助于监测前列腺癌患者对治疗的反应。前列腺癌根除手术4周 ~6 周后，血清PSA 浓度下降到检出限以下，表示手术有效；若血清 PSA 浓度仅有部分下降，表示手术不彻底，有残留病灶或已有前列腺癌转移病灶。② 血清 PSA 测定对监测前列腺癌复发有参考价值。③ 前列腺癌根除手术后的前2年内，宜每3个月检测一次血清 PSA ，2年后宜每6 个月检测一次，5年后每年检测一次。在监测中，若连续2次血清 PSA 浓度升高，提示前列腺癌生化复发。
肿瘤标志物的联合检测原则
同一肿瘤或不同类型肿瘤可有一种或几种血清肿瘤标志物浓度异常；同一血清肿瘤标志物可在不同肿瘤中出现。为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定何种标志物作为治疗后的随访监测指标，可进行肿瘤标志物联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择几项灵敏度高、特异性能互补的血清肿瘤标志物进行联合检测。
